Обмяна на липиди


Обмяна на липиди

Глава 7. ОБМЯНА НА ЛИПИДИ

Цели

Целите са да се опишат основните пътища за разграждане и синтеза на липиди, транспорт и отлагането им като резервно гориво, както и да се дадат примери за заболявания вследствие дефекти в липидния метаболизъм.

 

Липидите са хетерогенна група органични съединения, обединени както поради това, че всички са хидрофобни, много добре разтворими в неполярни разтворители и относително неразтворими във вода, така и от това, синтезите на всички тези съединения започват от един и същи изходен метаболит ацетил-КоА. Липидите се разделят на прости и комплексни. Простите са естери на мастни киселини с различни алкохоли. Тук спадат триацилглицеролите или мазнините (естери на мастни киселини с глицерол), а също и восъците - естери на мастните киселини с висши алкохоли. Комплексните липиди включват фосфолипиди, гликолипиди (гликосфинголипиди) и други, например липопротеини (виж. т. 7.3.2 – т. 7.3.7). В едни от фосфолипидите – т. нар. глицерофосфолипиди наред с мастни киселини и глицерол има и фосфатни остатъци, а често и N-съдържащи бази (виж т. 7.2.5). В други фосфолипиди, наречени сфинголипиди, основният алкохол е не глицерол, а сфингозин (виж т. 7.2.8). Гликолипидите или гликосфинголипидите наред с мастна киселина и сфингозин съдържат и въглехидратна съставка. Ацилглицеролите, холестеролът и неговите естери са незаредени и поради това се наричат неутрални липиди. Холестеролът и неговите производни като витамин D, жлъчни киселини и стероидни хормони са разгледани в т. 7.4.2 – т. 7.4.5. Най-общо липидите действат като метаболитно гориво, като резервни и транспортни форми на енергия или като структурни компоненти на мембраните.

 

7.1. Обмяна на мастни киселини

7.1.1. Резюме

Мастните киселини започват своето разграждане с активиране на карбоксилната група чрез образуване на тиоестери с КоА (ацил-КоА). Процесът се осигурява енергетично от АТФ. Ациловият радикал се пренася върху карнитин. Ацил-карнитините се транспортират в матрикса на митохондриите, където обратно се превръщат в ацил-КоА.

b-Окислението на мастните киселини се извършва в четири реакции:

1) дехидрогениране на ацил-КоА до получаване на ненаситен ацил-КоА;

2) хидратиране на двойната връзка в ненаситения ацил-КоА до получаване на 3-хидрокси-ацил-КоА;

3) дехидрогениране до получаване на 3-кетоацил-КоА;

4) тиолиза с КоА, при която се получава ацетил-КоА и ацил-КоА, скъсен с 2 въглеродни атома.

Този цикъл от реакции се повтаря докато мастните киселини с четен брой С атоми се разградят изцяло до ацетил-КоА. При n C атоми това става за (n / 2 - 1) цикли. За палмитил-КоА с 16 С атоми са необходими 7 цикли. Ацетил-КоА се разгражда в цитратния цикъл, съпроводено със синтеза на АТФ. Теоретично броят на макроергичните връзки, получени в b-oкислението и цитратния цикъл е N = (n / 2 - 1) 5 + (n / 2) . 12 - 2. Корегираната формула съобразно Hinkle има следния вид: N = (n / 2 - 1) 4 + (n / 2) . 10 - 2.

Мастни киселини с над 18 С атоми се окисляват частично в пероксизомите до ацетил-КоА и октаноил-КоА, които се транспортират до митохондриите за окончателно разграждане. При първото дехидрогениране се получава H2O2 вместо H2O, без синтеза на АТФ.

При окисление на мастни киселини с нечетен брой въглеродни атоми се получава ацетил-КоА и пропионил-КоА. Пропионил-КоА се превръща в сукцинил-КоА под действие на карбоксилаза (изискваща биотин и АТФ), метилмалонил-КоА рацемаза и метил-малонил-мутаза (изискваща дезоксиаденозил-кобаламин, производно на витамин В12).

За синтезата на мастни киселини от митохондриите се изнася ацетил-КоА под форма на цитрат чрез трикарбоксилатен преносител и се активира до малонил-КоА от ацетил-КоА карбоксилаза. Ацил синтазата в животните и човека е димер. Всеки от мономерите е мултифункционален белтък, който в една полипептидна верига съдържа седем ензимни активности (Е1-Е7) и ацил-пренасящ белтък (АПБ) с простетична група фосфопантотенат. Мономерите са свързани по типа "глава-опашка". Домени от единия мономер (А1-А3) и от другия мономер (АПБ и В4-В6) съвместно синтезират една молекула палмитат. Тъй като димерът е симетричен, останалите половинки на мономерите (В1-В3 плюс АПБ и А4-А6) синтезират друга молекула палмитат. Така синтазата в животни синтезира едновременно две молекули палмитат.

Синтазата удължава ациловия радикал, свързан към АПБ с 2 С атоми при всеки цикъл. В първия цикъл ензимно свързаните ацетил-КоА и малонил-КоА се кондензират - получава се ензимно свързан ацетацетил-КоА и СО2. Следва редукция, дехидратиране и втора редукция, формално обратни на първото окисление, хидратация и второ окисление в b-окислението, но катализирани от различни ензими и на различни места в клетката. За палмитат с 16 С атоми са нужни 7 такива цикли, след което тиоестеразната активност отделя палмитат от синтазата.

Синтезата на мастни киселини се повлиява от храненето, алостерични ефектори, фосфорилиране-дефосфорилиране и хормонално.

Кетоновите тела (3-хидроксибутират, ацетацетат и ацетон) се образуват в чернодробните митохондрии, когато има усилено разграждане на мастни киселини. Кетогенезата минава през синтезата и разграждането на възловия метаболит 3-хидрокси-3-метил-глутарил-КоА (ХМГ) под действие на ХМГ-КоА синтаза и ХМГ-КоА лиаза, съответно. Кетоновите тела са важен енергетичен източник за тъканите извън черния дроб. Кетогенезата се регулира в 3 етапа: 1) контрол върху освобождаване на мастни киселини от мастна тъкан; 2) активност на карнитин-палмитил трансфераза І в черния дроб, която насочва мастните киселини към окисление, а не естерификация; 3) разделяне на ацетил-КоА между цитратния цикъл и кетогенезата.

Ненаситените мастни киселини се синтезират при комбинираното действие на десатурази и елонгази. В животните и човека десатуразите образуват двойни връзки само до 9-а позиция в мастните киселини, но не и след нея. Затова линолова (18:2;9,12) и линоленова (18:3;9,12,15) киселини са незаменими мастни киселини и трябва да се приемат с храната.

От незаменимите мастни киселини се получават ейкозанови мастни киселини (с 20 С атоми) с 3 или 4 или 5 двойни връзки. Тези ейкозанови киселини са предшественици на ейкозаноидите. Последните са голяма група биологично и фармакологично активни вещества, действащи като локални хормони. Участват в различни процеси като регулация на кръвното налягане, кръвосъсирване, репродукция, възпалителни процеси и др. Ейкозаноидите имат разнообразни клинични приложения: могат да се ползват като противозачатъчни средства, за предизвикване на раждане, за предпазване или облекчаване на язви в храносмилателния тракт, за облекчаване на астматични пристъпи и др.

Ейкозаноидите се делят на: простаноиди (простагландини, простациклини, тромбоксани), левкотриени и липоксини. Простаноидите се синтезират в циклогензния път, инхибиран от аспирин и други нестероидни антивъзпалителни агенти. Левкотриените и липоксините се синтезират в липоксигеназния път.

Известни са генетични заболявания, характеризиращи се с увреден транспорт на дълго-верижните мастни киселини през вътрешната митохондрийна мембрана поради ниски нива на карнитин или недостатъчност на карнитин палмитил трансферазната система (КПТ). Открити са и дефектни ензими в окислението на мастни киселини: ацил-КоА дехидрогенази, електрон-пренасящ флавопротеин (ЕПФ) и ЕПФ-КоQ оксидоредуктаза.

 

7.1.2. Разграждане на мастни киселини с четен брой въглеродни атоми

Главният път за разграждане на наситените мастни киселини е локализиран в митохондриите. Нарича се b-окисление поради това, че най-често промените засягат b-атом на ациловия радикал (номер 3 по сега действащата номенклатура). Наред с дехидрогениране се извършва и последователно скъсяване на веригата с 2 С атома чрез отделяне на ацетил-КоА.

 

7.1.2.1. Активиране на мастните киселини и внасяне на ацилови групи в митохондриите чрез карнитинова совалка

Мастните киселини, които се разграждат, са ендогенни или постъпват в клетките от кръвта (виж т. 7.3). И в двата случая мастните киселини са в цитоплазмата и се налага транспортиране до матрикса на митохондриите, защото там са локализирани ензимите, участващи в b-окислението.

Транспортирането се предхожда от активирането им до ацил-КоА (фиг.7-1). Енергията за това се осигурява от АТФ. Реакцията се катализира от ацил-КоА синтетази (VІ група), наричани и тиокинази. Има няколко ацил-КоА синтетази специфични за дълговерижни, средноверижни и нисковерижни мастни киселини. Разположени са в ендоплазмения ретикулум и във външната митохондрийна мембрана.

При активирането междинно се получава ациладенилат и пирофосфат. В тиоестерната макроергична връзка на ацил-КоА се съхранява част от енергията на АТФ. Тъй като АТФ се разгражда до АМФ и пирофосфат, при активирането се губят две макроергични връзки. Пирофосфат се разгражда от пирофосфатаза в силно екзергонична реакция, която осигурява протичането на цялостния процес.

Получените ацил-КоА минават през външната мембрана. След това с помощта на карнитиновата совалка ациловите радикали се внасят в матрикса (фиг. 7-1).

 

Фиг. 7-1. Активиране на мастни киселини и транспорт до митохондриите чрез карнитинова совалка.

 

Карнитиновата совалка се състои от:

1) Карнитин-палмитил трансфераза I, разположена във външната митохондрийна мембрана и превръщаща дълговерижните ацил-КоА в ацилкарнитини.

2) Карнитин-ацилкарнитин транслоказа, разположена във вътрешната мембрана. За всяка внесена молекула ацилкарнитин изнася една молекула карнитин.

3) Карнитин-палмитил трансфераза II, разположена на вътрешната страна на вътрешната митохондрийна мембрана. Превръща ацилкарнитин в ацил-КоА.

Формулата и взаимодействието на карнитин с ацил-КоА са дадени на фиг. 7-2.

Фиг. 7-2. Получаване на ацилкарнитини под действие на карнитин-палмитил трансфераза I.

 

7.1.2.2. Последователност на реакциите в b-окислението

Химичните реакции, междинните метаболити и ензимите са представени на фиг. 7-3. Ацил-КоА дехидрогеназа, съвместно с ФАД, дехидрогенира ацил-КоА до 2,3-ненаситен ацил-КоА. Този ензим е един от флавопротеините на дихателната верига. ФАДН2 предава водорода на KoQ. Получават се теоретично 2 макроергични връзки или 1,5 съъгласно корекцията на Hinkle.

Хидратазата присъединява вода към 2,3-ненаситен ацил-КоА. Получава се 3-хидроксиацил-КоА, който се дехидрогенира от 3-хидроксиацил-КоА дехидрогеназа, действаща съвместно с НАД+. Получава се 3-кетоацил-КоА и редуциран НАД (НАДН + Н+), който предава водород в дихателната верига. Получават се теоретично 3 макроергични връзки или 2,5 съгласно корекцията на Hinkle. Накрая тиолаза отделя ацетил-КоА, а скъсеният с 2 въглеродни атоми ацил-КоА се подлага на следващ цикъл на b-окисление.

 

Фиг. 7-3. b-окисление на мастни киселини с четен брой въглеродни атоми.

 

Присъединяването на вода към 2,3-ненаситен ацил-КоА и последващото дехидрогениране на 3-хидроксиацил-КоА е мотив, подобен на мотива в цитратния цикъл "хидратиране на фумарат до малат и последващо дехидрогениране на малат". И в b-окислението водата се включва, участва активно и доставя част от водорода за дихателната верига.

За втория и всеки следващ цикъл на b-окислението са необходими всички досега разгледани ензими без ацил-КоА синтетазата.

За разграждането на ацил-КоА с 16 въглеродни атоми до СО2 и Н2О са необходими 7 цикли. По-общо, за разграждането на ацил-КоА с n въглеродни атоми са необходими (n/2 - 1 ) цикли, където n е четно число.

 

7.1.2.3. Енергетична равносметка

Броят на макроергичните връзки N, които се получават в b-окислението и цитратния цикъл при разграждане на мастна киселина с четен брой въглеродни атоми, е даден по-долу:

 

 

където n е четно число.

Мастната киселина с n C атоми минава през (n /2 - 1) цикли на b-окислението, при което се получават n/2 молекули ацетил-КоА. Във всеки цикъл теоретично се получават 5 макроергични връзки в двете дехидрогеназни реакции, свързани с дихателните вериги. В цитратния цикъл за всяка молекула ацетил-КоА теоретично се получават 12 молекули АТФ. Две връзки се изразходват за начално активиране на мастната киселина до ацил-КоА.

Например за палмитат с 16 атоми:

N = (16/2 - 1) х 5 + (16/2) х 12 - 2 = 129 ~ теоретично

или N = (16/2 - 1) х 4 + (16/2) х 10 - 2 = 106 ~ корегирано по Hinkle

За стеарил-КоА с 18 атоми:

N = (18/2 - 1) х 5 + (18/2) х 12 = 148 ~ теоретично

или N = (18/2 - 1) х 4 + (18/2) х 10 = 122 ~ корегирано по Hinkle

В последния случай не се вадят 2 връзки, тъй като сметката се прави не за стеаринова киселина, а за нейната активирана форма стеарил-КоА.

 

7.1.2.4. Пероксизомална система за окисление на висши мастни киселини с над 18 въглеродни атоми

Модифицирана форма на b-окислението има в пероксизомите, при което в първата окислителна реакция отделеният водород не постъпва в дихателната верига, а се предава директно на кислород. Получава се не вода, а Н2О2, който се разгражда от каталаза. Т. е. първото дехидрогениране не е свързано с образуване на АТФ. То обаче улеснява окислението на много дълги мастни киселини с над 18 въглеродни атоми. Тези ензими се индуцират от високомастни диети.

Ензимите в пероксизомите не атакуват по-късоверижни мастни киселини. b-окислението там приключва до октаноил-КоА. Октаноиловите и ацетиловите групи се отстраняват от пероксизомите под форма на октаноил-КоА и ацетил-КоА и се окисляват по-нататък в митохондриите.

 

7.1.2.5. Разграждане на мастни киселини с нечетен брой въглеродни атоми

Мастните киселини с нечетен брой въглеродни атоми се активират и окисляват в b-окислението до получаване на пропионил-КоА. В преживни животни значителни количества пропионил-КоА се получават при активиране на пропионат с АТФ и КоА.

Пропионил-КоА е единствената част от молекулата на висшите мастни киселини, която е гликогенна. Превръщането на пропионил-КоА в сукцинил-КоА, един от метаболитите на цитратния цикъл, е представено на фиг. 7-4.

 

 

Фиг. 7-4. Превръщане на пропионил-КоА в сукцинил-КоА.

 

За лигазното карбоксилиране на пропионил-КоА до метил-малонил-КоА е необходим биотин, аналогично на превръщането на пируват в оксалацетат (т. 6.2.3) и витамин В12. Витамин В12 (кобаламин) съдържа сложен коринов пръстен, подобен на порфириновия, с кобалтов йон в центъра (фиг. 7-5). Този йон е свързан координативно с азотните атоми от четирите пиролови пръстени. Петата лиганда е азотният атом на диметилбензимидазолов нуклеотид, а шестата, означена на фиг. 7-5 с R може да варира в различните форми на витамина: напр. R = 5'-дезоксиаденозил в дезоксиаденозил-кобаламин, R = CH3 в метилкобаламин, или R = OH в хидроксикобаламин. Активни форми на витамина са метилкобаламин в цитоплазмата и дезоксиаденозилкобаламин, който се получава в митохондриите. В превръщането на метилмалонил-КоА до сукцинил-КоА участва дезоксиаденозилкобаламин. Ролята на метилкобаламин за преноса на метилови групи е разгледана в глава 8.

Витаминът се синтезира изключително само от микроорганизми. Отсъства в растения, освен ако те не са замърсени от микроорганизми, но се съхранява в животните в черния дроб под форма на метилкобаламин, аденозилкобаламин и хидроксикобаламин. Това е единственият водно разтворим витамин, който се съхранява в черен дроб. Затова наред с дрожди, (кисело мляко, боза) черният дроб е добър източник на вит В12. За неговото усвояване е необходим специален гликопротеин, наречен вътрешен фактор, секретиран от стомашната мукоза. При липса на този вътрешен фактор или при гастректомия (оперативно отстраняване на стомаха) се развива пернициозна анемия - нарушават се процесите на метилиране, не се синтезира ТМФ, нарушава се синтезата на ДНК, клетъчното делене и образуване ядрото на новите еритроцити. В кръвта витамин В12 се пренася от специален белтък транскобаламин.

Фиг. 7-5. Структура на витамин В12.

R = 5'-дезоксиаденозил в дезоксиаденозилкобаламин, R = CH3 в метилкобаламин, R = OH в хидроксикобаламин.

 

7.1.3. Биосинтеза на мастни киселини

7.1.3.1. Изнасяне на ацетилови групи от митохондриите към цитоплазмата

Изходен субстрат за синтезата на мастни киселини е ацетил-КоА. Синтезата протича в цитоплазмата, а ацетил-КоА се получава в митохондриите при окислителното декарбоксилиране на пируват (от въглехидратната обмяна), при разграждане на аминокиселини и при b-окисление. Последното не е значителен източник на ацетил-КоА, тъй като съществува реципрочна регулация на b-окислението и синтезата на мастни киселини. Вътрешната митохондрийна мембрана е непропусклива за ацетил-КоА. Затова изнасянето на ацетилови групи през митохондрийната мембрана в цитоплазмата протича по заобиколен път (фиг. 7-6) с помощта на няколко ензими и преносители в следната последователност:

1. Ацетил-КоА реагира с оксалацетат (първа реакция от цитратния цикъл) - получава се цитрат под действие на цитрат синтазата.

2. Цитратът се пренася от митохондриите в цитозола чрез трикарбоксилатен преносител.

3. В цитозола цитрат лиазата при наличие на АТФ и КоА разгражда цитрат до оксалацетат и ацетил-КоА. Ацетил-КоА се използва за синтеза на мастни киселини. Оксалацетат не може да се върне през мембраната, а се превръща в малат под действие на цитоплазмена малат дехидрогеназа. Малатът се връща в митохондриите през дикарбоксилатен преносител и се окислява до оксалацетат, за да се затвори цикълът.

Фиг. 7-6. Изнасяне на ацетилови групи от митохондриите в цитоплазмата с помощта на специален преносител за цитрат и задвижване на реакции в цитоплазмата, в които се получава НАДФН, необходим за синтезата на мастни киселини. Тези реакции се катализират от цитоплазмена изоцитрат дехидрогеназа и от “малат” ензим.

 

Алтернативно малатът може да се превърне в пируват чрез окислително декарбоксилиране като b-хидрокси-киселина под действие на малат ензим, действащ съвместно с НАДФ. Тази реакция е един от източниците на редуциран НАДФ, необходим за редукционните реакции в синтезата на мастни киселини. Освен това цитратът в цитоплазмата може да се превърне в изоцитрат, който се окислява до a-кетоглутарат под действие на цитоплазмена изоцитрат дехидрогеназа, спрегнато с редукция на НАДФ до НАДФН + Н+.

Освен тези два източници на НАДФН (малат ензим и изоцитрат дехидрогеназа), НАДФН се получава и в пентозофосфатния път (глава 6).

 

7.1.3.2. Карбоксилиране на ацетил-КоА до малонил-КоА

Тази реакция се катализира от ацетил-КоА карбоксилаза (фиг. 7-7), която е скорост-определящият ензим за синтезата на висши мастни киселини. Този мултиензимен белтък съдържа няколко идентични субединици. Всяка субединица съдържа биотин, биотин карбоксилаза, биотин пренасящ белтък и транскарбоксилаза.

 

Фиг. 7-7. Карбоксилиране на ацетил-КоА до малонил-КоА.

1 - карбоксилиране на ензимно-свързания биотин от биотин карбоксилаза;

2 - пренасяне на карбоксилната група върху ацетил-КоА от транскарбоксилазата.

 

Биотинът (фиг. 4-1 в т. 4.1.5) е простетична група, ковалентно свързана чрез киселинно-амидна връзка с лизинов остатък от ензима. В бактерии ензимът се състои от три отделни субединици, а в растения и животни трите активности са част от една полипептидна верига (фиг. 7-8). Дългата гъвкава верига на биотин-пренасящия белтък първо поднася биотин на активния център на биотинкарбоксилазния домен, а после пренася карбоксилирания биотин от биотинкарбоксилазния домен към транскарбоксилазния домен. Последният пренася активирания СО2 от биотин върху ацетил-КоА - получава се малонил-КоА.

 

Фиг. 7-8. Роля на трите функционални домени в ацетил-КоА карбоксилазата.

 

7.1.3.3. Синтаза на висши мастни киселини - структура и действие

Синтезата на мастни киселини (палмитат) от ацетил-КоА и малонил-КоА се катализира от синтаза на висши мастни киселини. Синтазата в бактерии и растения е комплекс от шест индивидуални ензими и ацил-пренасящ белтък (АПБ), който свързва междинните метаболити и последователно ги поднася на ензимите от комплекса.

В животните синтазата е мултифункционален ензим (534 kD), който в една полипептидна верига съдържа седем ензимни активности и ацил-пренасящ белтък (фиг. 7-9). Засега това е единственият познат ензим с такава висока степен на мултифункционалност. Ензимът функционира като димер, в който двата мономера са свързани структурно по типа "глава-опашка".

Двата мономера на фиг. 7-9 са представени с различен цвят - мономер А с червен цвят и мономер В със син цвят. Макар че всеки мономер има пълния набор от необходими ензимни активности, в действителност функционалната единица се състои от половинките на единия и другия мономери. Домени от единия мономер А1-А3 (в червено) и от другия мономер - АПБ и В4-В6 (в синьо) съвместно синтезират една молекула палмитат. Тъй като димерът е симетричен, останалите половинки на мономерите В1-В3 (в синьо) плюс АПБ и А4-А6 (в червено) синтезират друга молекула палмитат. Така синтазата в животни синтезира едновременно две молекули палмитат. Вертикалната пресечна линия на фиг. 7-9 разделя димера не в структурно, а във функционално отношение - всяка действаща половина на димера се състои от части на двата мономери.

Фиг. 7-9. Структура на ацилсинтаза в животни. Мултифункционалният ензим, съдържащ седем ензимни активности и ацил-пренасящ белтък, е организиран като димер. Двата мономера са свързани по типа "глава-опашка". 1 - ацетил-КоА - АПБ трансацилаза; 2 - малонил-КоА - АПБ трансацилаза; 3 - 3-кетоацил-АПБ синтаза; 4 - 3-кетоацил-АПБ редуктаза; 5 - 3-хидроксиацил-АПБ дехидратаза; 6 - еноил-АПБ редуктаза; 7 - палмитил тиоестераза; АПБ - ацил-пренасящ белтък. Домени от единия мономер (А1-А3) действат съвместно с домени от другия мономер (В4-В6). Също така домени от втория мономер (В1-В3) действат съвместно с домени от първия мономер (А4-А6). Чрез тиоестеразната активност от ензима се отделят 2 молекули палмитат.

 

Действителното подреждане на ензимните домени в синтазата е предполагаемо. По реда на тяхното действие те са:

1) ацетил-КоА - АПБ трансацилаза;

2) малонил-КоА - АПБ трансацилаза;

3) 3-кетоацил-АПБ синтаза;

4) 3-кетоацил-АПБ редуктаза;

5) 3-хидроксиацил-АПБ дехидратаза;

6) еноил-АПБ редуктаза;

7) палмитил тиоестераза.

АПБ съдържа като простетична група 4-фосфопантотенат (фиг. 7-10). Неговата крайна -SH група свързва ациловия радикал, който постепенно се удължава. Чрез дългата подвижна верига на фосфопантотенат лесно се пренася променящият се ацилов радикал към необходимия ензимен домен. Интересно е, че фосфопантотенат е част и от молекулата на КоА, свързващ ацилови радикали в окислителното декарбоксилиране на a-кето киселини (т. 5.3.6.2) и в b-окислението (т. 7.1.2). В Коензим А фосфопантотенат е свързан към аденилов нуклеотид, а в АПБ към серинова -ОН група.

 

 

Фиг. 7-10. Сравнение на КоА и ацил-пренасящия белтък (АПБ). И двата съдържат фосфопантотенат, чиято крайна -SH група свързва ацилов радикал чрез тиоестерна връзка. Чрез дългата подвижна верига на фосфопантотенат АПБ лесно пренася ациловия радикал от един към друг домен на синтазата на висши мастни киселини. Всички междинни метаболити в b-окислението и други процеси от обмяната на мастни киселини, са под форма на ацил-КоА

 

В синтазата има още една важна сулфхидрилна група, принадлежаща на домена, наречен 3-кетоацил-АПБ синтаза или кондензиращ ензим. Цистеиновата SH-група на кетоацил-АПБ синтазата от единия мономер е в близост с фосфопантотенатната SH група от АПБ в другия мономер. Цистеиновата SH-група на кетоацил-АПБ синтазата от втория мономер е в близост с фосфопантотенатната SH-група от АПБ в първия мономер.

Синтезата на мастни киселини протича чрез постепенно удължаване на веригата с C2-единици, по път формално обратен на b-окислението (фиг. 7-11). За простота е показано образуването само на една молекула палмитат. Последователността на реакциите е следната:

1. Натоварване на синтазата със субстратите за кондензация

Ацетил-КоА - АПБ трансацилазата прехвърля ацетилов радикал от ацетил-КоА първоначално върху фосфопантотенатната -SH група, а след това върху цистеиновата -SH група. Малонил-КоА - АПБ трансацилазата пренася малонилов радикал от малонил-КоА върху пантотенатната SH-група на АПБ. Получава се ацетил-малонил-ензим.

2. Кондензация

Под действие на 3-кетоацил-АПБ синтаза малониловият радикал се декарбоксилира. Получаващият се карбанион атакува ацетил-тиоестерната връзка. Кондензират се два ацетилови радикала и се получава радикал с 4 С атома, носен от пантотенатната SH-група на АПБ или 3-кето-ацилензим. Реакцията на декарбоксилиране е екзергонична и отделената енергия осигурява кондензацията. До края на първия цикъл променящият се радикал остава свързан с тази група.

3. Първа редукция на 3-кето-ацилензим

Извършва се под действие на 3-кетоацилредуктаза с НАДФН. Получава се 3-хидроксиацил-КоА-ензим.

4. Дехидратация

Под дeйствие на дехидратаза се отделя вода. Получава се 2,3-ненаситен ацил-ензим.

5. Втора редукция

Под дeйствие на еноил редуктаза се получава наситен ацил-ензим (бутирил-ензим) пак с НАДФН.

 

 

 

Фиг. 7-11. Синтеза на висши мастни киселини. Ензимите са дадени с използваните съкратени названия, а в текста са дадени пълните им названия.

 

В края на първия цикъл нова молекула малонил-КоА измества бутириловия статък от пантотенатната SH-група на АПБ. Бутириловият остатък се прехвърля на цистеиновата -SH група, за да започне втори цикъл.

За синтезата на палмитил-КоА са нужни още 6 такива цикли, или общо седем. В тях сумарно 1 молекула ацетил-КоА и 7 молекули малонил-КоА са необходими, за да се изгради веригата на палмитат с 16 С атоми. За двете редукционни реакции са необходими 2 х 7 молекули НАДФН, или общо 14 молекули. За синтезата се изразходват общо 15 молекули АТФ: 7 за получаване на 7 молекули малонил-КоА и още 8 за цитратлиазната реакция. Накрая, когато се получи палмитил-КоА, тиоестеразата освобождава палмитат. Той обикновно се активира до палмитил-КоА и се използва за синтеза на триацилглицероли. Първоначално присъединеният ацетил-КоА оформя атоми 15-16 в палмитата.

 

7.1.3.4. Сравнение на синтезата на висши мастни киселини с b-окисление

Синтезата на висши мастни киселини и тяхното разграждане чрез b-окисление са противоположно протичащи процеси с различни ензими и различна локализация. Синтезата се извършва в цитозола, а b-окислението - в митохондриите.

Ензимите на b-окислението действат отделно, без да са свързани заедно в комплекс. В бактерии синтазата на мастни киселини е комплекс от шест ензима и АПБ. В животни поради сливане на гени синтазата е мултифункционален белтък, който в една верига съдържа 7 различни ензимни активности и АПБ. Събирането на няколко ензимни активности в един белтък увеличава ефективността на ензимната катализа.

Преносител на ацилните групи в синтезата е фосфопантотенат, простетичната група на АПБ. Фосфопантотенат, като част от структурата на КоА, участва и в b-окислението.

При b-окислението веригата се скъсява чрез отделяне на ацетил-КоА, а при синтезата ацетиловите групи се доставят от малонил-КоА, който се декарбоксилира. В b-окислението няма отделяне или присъединяване на СО2.

За синтезата е необходим редуциран НАДФН, а за окислението НАД+ и ФАД.

 

7.1.3.5. Регулация на синтезата на висши мастни киселини (ВМК)

Влияние на храненето

Състоянието на нахранване е най-главният фактор, който контролира скоростта на синтезата на мастни киселини. Тя е много по-висока в добре нахраненото състояние, когато в храната има много въглехидрати. Скоростта е ниска при нискокалорична храна, при храна богата на мазнини, при недостиг на инсулин (захарен диабет). Всички тези състояния са свързани с увеличени концентрации на висши мастни киселини в кръвта. Съществува реципрочна зависимост между чернодробната липогенеза и концентрацията на серумните висши мастни киселини.

Алостерично повлияване с метаболити

Ключовият за синтезата ензим ацетил-КоА карбоксилаза се активира алостерично от цитрат, който се увеличава при добре нахраненото състояние и е показател за добро снабдяване с ацетил-КоА. Инхибира се от дълговерижни ацил-КоА - пример за обратна отрицателна връзка - инхибитор е продуктът на реакцията. Ако ацил-КоА не се естерифицира достатъчно бързо, ще се натрупа и това автоматично ще потисне синтезата на нови висши мастни киселини. Същото става, ако ацил-КоА се натрупа поради увеличена липолиза или нахлуване на ВМК в тъканта. Това ще инхибира синтезата. Ацил-КоА инхибира и трикабоксилатния преносител, пречейки на излизането на цитрат от митохондриите в цитоплазмата.

Ацил-КоА инхибира пируватдехидрогеназния комплекс (ПДХ) чрез инхибиране на АТФ-АДФ обменния преносител от вътрешната митохондрийна мембрана. Това води до увеличено отношение на АТФ/АДФ вътре в митохондриите и превръщане на активния в неактивен ПДХ комплекс.

Влияние на инсулин и антагонисти

Инсулинът стимулира синтезата по няколко механизма:

а) увеличава транспорта на глюкоза в клетките на мастна и други тъкани - така увеличава достъпността на пируват за синтеза на ВМК и глицерол-3Ф за естерификацията им до триацилглицероли.

б) в мастна тъкан инсулинът активира пируватдехидрогеназния комплекс (ПДХ) като стимулира неговото дефосфорилиране под действие на ПДХ фосфатаза.

в) активира ацетил-КоА карбоксилазата (фиг. 7-12) - като стимулира нейното дефосфорилиране под действие на протеин фосфатаза (подобно на активирането на гликоген синтазата – т. 6.4.6). Инсулинът е антагонист на адреналин и глюкагон. Те инхибират ацетил-КоА карбоксилазата и оттам синтезата на ВМК като увеличават цАМФ и активират цАМФ-зависима протеин киназа, която инактивира ацетил-КоА карбоксилазата чрез фосфорилиране. Друга 5'-АМФ зависима протеин киназа също инактивира ацетил-КоА карбоксилазата.

г) снижава нивото на вътреклетъчния цАМФ и инхибира липолизата в мастна тъкан. Така намалява концентрацията на плазмените мастни киселини и оттук концентрацията на дълговерижните ацил-КоА, които инхибират синтезата на ВМК.

Фиг. 7-12. Хормонална регулация на ацетил-КоА карбоксилазата.

 

Индукция и репресия на гените

Синтазният комплекс за ВМК и ацетил-КоА карбоксилазата са адаптивни ензими - синтезата и количеството им се увеличава в добре нахраненото състояние и се намалява при гладуване, хранене с ВМК, и при диабет. Инсулинът предизвиква генна експресия и индукция на ензимна биосинтеза. Глюкагонът има обратен ефект. Индукцията и репресията са бавно действащи и по-дълготрайни ефекти - изискват няколко дни за пълното им проявяване.

 

7.1.4. Обмяна на кетонови тела

7.1.4.1. Значение и синтеза на кетонови тела в черния дроб

Съединенията ацетоацетат, 3-хидроксибутират и ацетон (фиг. 7-13) са известни като кетонови тела. Названието е широко използвано, въпреки че е неточно. (3-хидроксибутират не съдържа кето-група, а в кръвта има кетони като пируват, фруктоза и др., които не се причислявят към кетоновите тела).

 

 

Фиг. 7-13. Структура на кетоновите тела. Отгоре надолу: ацетон , ацетацетат, 3-хидроксибутират.

 

При нормални условия на хранене чернодробната продукция на кетонови тела е минимална и концeнтрацията им в кръвта е много ниска (не превишава 0.2 mM), а загубата с урината е < 1 mg/ден.

При недостиг на въглехидрати кетогенезата се усилва значително и нивото на ацетацетат и 3-хидроксибутират в кръвта се увеличава до 3-5 mM. Това е нормален отговор на организма и има следното важно значение: В началния етап на гладуване кетоновите тела са важни метаболитни горива за много периферни тъкани, и особено за сърцето и скелетните мускули.Това спестява глюкоза за поддържане на централната нервна система. Нормално мозъкът използва само глюкоза като енергетичен източник. При гладуване получените при мобилизация на мастите висши мастни киселини не могат да се използват от мозъка, тъй като не преминават през кръвно-мозъчната бариера. В този случай малките водно-разтворими кетонови тела стават важно гориво за мозъка, наред с глюкозата, получена при глюконеогенеза.

При по-продължително гладуване увеличаващите се кръвни концентрации на ацетацетат и 3-хидроксибутират позволяват по-ефикасното им поемане и използване от мозъка.

За разлика от физиологичната кетоацидоза при гладуване, свръхпродукцията на кетонови тела при някои патологични състояния (виж т. 7.1.6.3) води до тежка кетоацидоза и кетонемия до и над 20 mM. Ацетацетат и 3-хидроксибутират са киселини и повишената им концентрация натоварва буферните системи на кръвта. 3-Хидроксибутират е главното кетоново тяло в кръвта и урината при кетоацидоза. Отношението хидроксибутират/ацетацетат в кръвта може да нарасне от 1:1 до 10:1.

Черният дроб е единственият орган в човек, където се образуват кетоновите тела и това става в митохондриите. Синтезата на кетоновите тела (кетогенеза) е представена на фиг. 7-14.

 

 

Фиг. 7-14. Последователност на реакциите при кетогенеза. ХМГ-КоА - 3-хидрокси,3-метилглутарил-КоА; 3-D-ХБ - 3-D -хидроксибутират.

 

Изходно съединение за кетогенезата е ацетил-КоА Две молекули ацетил-КоА се кондензират до ацетацетил-КоА под действие на тиолаза (обратно на последната реакция в b-окислението). За тиолазата се използва и названието ацетил-КоА ацетил трансфераза. Кондензацията на ацетацетил-КоА с трета молекула ацетил-КоА в присъствие на вода води до получаване на 3-хидрокси,3-метил-глутарил-КоА (ХМГ-КоА) и КоА. Реакцията се катализира от 3-хидрокси,3-метил-глутарил-КоА синтаза. В тази реакция може да участва и ацетацетил-КоА, получен в b-окислението. Необходим е и втори митохондриен ензим ХМГ-КоА лиаза, който разгражда ХМГ-КоА до ацетацетат и ацетил-КоА. За да се извършва кетогенеза, трябва да са налице и двата ензима. Ацетацетатът спонтанно дава ацетон, а с 3-хидроксибутират е в равновесие - под действие на чернодробната митохондрийна 3-хидроксибутират дехидрогеназа двете съединения се превръщат обратимо едно в друго, в зависимост от отношението [НАД+] / [НАДН]. Този ензим присъства и в митохондриите на повечето други тъкани.

 

7.1.4.2. Кетолиза в периферни тъкани

Черният дроб произвежда кетоновите тела, но не ги използва, а ги излъчва в кръвта, за да се използват от другите тъкани при необходимост. В черния дроб активността на ензимите за тяхното разграждане е много ниска. Екстрахепаталните тъкани ги използват като субстрати за окисление (гориво), както е показано на фиг. 7-15.

 

 

Фиг. 7-15. Разграждане на кетоновите тела в периферните тъкани (кетолиза).

 

Под действие на 3-хидроксибутират дехидрогеназата 3-хидроксибутират се окислява до ацетацетат. За активирането на ацетацетат се използва макроергичната тиоестерна връзка на сукцинил-КоА, метаболит от цитратния цикъл. При взаимодействието му с ацетацетат се получава ацетацетил-КоА и сукцинат. Така кетолизата и цитратният цикъл са свързани помежду си.

Ацетацетат и 3-хидроксибутират се окисляват в екстрахепаталните тъкани пропорционално на концентрацията им в кръвта, като при концентрация около 12 mM те насищат дихателните вериги. Ацетонът трудно се окислява in vivo. Той се излъчва през белите дробове и урината. В дъха на индивиди с кетоацидоза (поради гладуване или диабет) се усеща сладникавият мирис на ацетон.

Чрез кетоновите тела при гладуване енергията на триацилглицеролите и ВМК се използва от нуждаещите се тъкани.

 

7.1.4.3. Регулация на кетогенеза

Кетогенезата се регулира в три важни етапа.

1) Първоначален контрол в мастна тъкан

Кетоацидоза настъпва при увеличено ниво на циркулиращите неестерифицирани ВМК, които произлизат от липолизата на триацилглицеролите в мастна тъкан. Неестерифицираните ВМК са предшественици на кетоновите тела в черния дроб. Черният дроб, както в нахранено, така и в гладно състояние поема около 30 % от преминаващите през него ВМК. При високи концентрации на мастните киселини, потокът от ВМК , преминаващ през него, е значителен. Ето защо, всички фактори, които регулират мобилизирането на мастни киселини от мастната тъкан, са важни за контрол на кетогенезата.

Инсулинът инхибира хормон-зависимата липаза като инхибира аденилат циклазата (намалява количеството на цАМФ - пречи на образуването на цАМФ) и активира фосфодиестеразата (ускорява разграждането на цАМФ до 5'-АМФ). Така не може да се активира цАМФ-зависимата протеин киназа. Освен това инсулинът активира фосфатазата на липазата, така че активната липаза а (фосфорилирана) се превръща в липаза b (неактивна дефосфорилирана).

Антагонисти на инсулина (адреналин, норадреналин, глюкагон, адренокортикотропен хормон, тироид стимулиращ хормон, растежен хормон) активират аденилат циклазата (увеличава се количеството на цАМФ, стимулира се цАМФ-зависима протеин киназа, която фосфорилира хормон-чувствителна липаза b (неактивна) и я превръща в активна хормон-чувствителна липаза а. Липаза а разгражда триацилглицеролите до ВМК и глицерол.

Второто и третото място на контрол са в черния дроб при разклонения на метаболитните вериги.

2) Възможности за ВМК

Активираните ВМК под форма на ацил-КоА имат две възможности: b-окисление до ацетил-КоА или естерификация до ТАГ. Капацитетът за естерификация като антикетогенен фактор зависи от достъпността на глицерол-3-фосфат, т.е. от достъпността на глюкоза, която чрез гликолиза или ПФП да даде глицерол-3-Ф.

В нахранено състояние високата концeнтрация на малонил-КоА инхибира карнитин палмитил трансфераза I във външната митохондрийна мембрана и така изключва b-окислението. Синтезата на ВМК е активна. Отвън постъпват малко ВМК и те почти изцяло се естерифицират до ТАГ и транспортират извън черния дроб като липопротеини с много ниска плътност – виж т. 7.3.2). При започване на гладуване се увеличава нивото на ВМК. Дълговерижните ацил-КоА инхибират ацетил-КоА карбоксилазата. Концентрацията на малонил-КоА намалява. Поради това се снема инхибирането на карнитин палмитил трансфераза I - усилва се b-окислението.

3) Възможности за ацетил-КоА

За ацетил-Коа също има две възможности – разграждане вцитратния цикъл или кетогенеза. Когато е увеличено нивото на серумните ВМК (при гладуване и при диабет), по-голямо количество ацетил-КоА се превръща в кетонови тела, а по-малко се окисляват в цитратния цикъл. Едно възможно обяснение е, че поради липса на пируват при глюкозен недостиг и натрупване на НАДН в b-окислението отношението малат-оксалацетат се изтегля към малат. Това намалява концeнтрацията на оксалацетат и се снижава интензитета на цитратния цикъл да окислява ацетил-КоА.

Според друга хипотеза разпределянето на ацетил-КоА между двата пътя става така, че общата свободна енергия, акумулирана в АТФ, да остава постоянна. Т.е. на кетогенезата може да се гледа като на механизъм, който позволява на черния дроб да окислява увеличаващи се количества ВМК, без да се променят обичайните нива на АТФ и стойностите на фосфатния потенциал.

 

7.1.5. Ненаситени мастни киселини и ейкозаноиди

7.1.5.1. Синтеза на ненаситени мастни киселини

Примери за ненаситени мастни киселини с една или повече двойни връзки (моноенови и полиенови киселини, съответно) са дадени в табл. 1-2. Сред най- често срещаните ненаситени мастни киселини спазат палмитолеинова, олеинова, линолова, линоленова и арахидонова киселина.

В клетките на бозайници биосинтезата на ненаситените дълговерижни мастни киселини се извършва при комбинираното действие на десатурази (въвеждащи двойни връзки) и елонгазни системи (удължаващи съществуващите вериги с по два въглеродни атома). Десатуразите на животните могат да образуват двойни връзки само на 4, 5, 6 и 9 позиция, но не и след 9-та позиция. Напр. мононенаситените мастни киселини палмитолеинова и олеинова се синтезират съответно от палмитинова и стеаринова киселина. Затова няма значение дали те присъстват или не в храната.

Линоловата и линоленовата киселини обаче не могат да бъдат образувани и трябва да се приемат с храната. Затова се наричат незаменими или есенциални мастни киселини. Ненаситените мастни киселини участват в изграждане на фосфолипидните мембрани в клетките, особено митохондрийните мембрани. Високото им съдържание в храната е главен фактор за снижаване на плазмения холестерол и предпазване от съдови увреждания или остри състояния като инфаркт и инсулт. Предполага се, че те активират рецепторите за липопротеиновите комплекси с ниска плътност, които пренасят холестерол от черния дроб към тъканите (виж т. 7.1.5.3).

От есенциалните мастни киселини се получават ейкозанови мастни киселини (с 20 С атоми) с 3 или 4 или 5 двойни връзки: ейкозотриенова, ейкозотетраенова (арахидонова) и ейкозопентаенова киселина, съответно. Тези ейкозанови киселини са предшественици на ейкозаноидите, разгледани в т. 7.1.5.2.

 

7.1.5.2. Ейкозаноиди - видове и общ поглед върху синтезата им

Ейкозаноидите са голяма група съединения, производни на ейкозанови киселини с 20 въглеродни атоми с 3, 4 или 5 двойни връзки: ейкозотриенова, ейкозотетраенова (арахидонова) и ейкозопентаенова киселина, съответно. Те се делят на:

1) простаноиди (простагландини, простациклини, тромбоксани)

2) левкотриени

3) липоксини.

Тези съединения имат много кратък полуживот, синтезират се в много малки количества, поради което се изучават трудно. Простагландините не се натрупват и съхраняват, а бързо се превръщат в неактивни продукти.

На фиг. 7-16 личи структурната прилика между изходната арахидонова киселина, простаноева киселина и представители от трите главни класа простагландини А, E и F. Номерацията започва от карбоксилната група. В съкратеното обозначение (напр. PGA2a ) първите две букви PG идват от PROSTAGLANDINS. Третата главна латинска буква показва класа. Цифровият долен индекс показва броя на двойните връзки в страничната верига, а индексът a или b показва конфигурацията на хидроксилната група при деветия С атом. Тромбоксаните се означават със съкращението TX, а левкотриените със съкращението LT.

Фиг. 7-16. Структура на арахидонова и простаноева киселина и примери за простагландини от клас А, Е и F. Числовите долни индекси означават броя на двойните връзки, а индексът a или b показва конфигурацията на хидроксилната група при деветия С атом (a-OН групи са под равнината на пръстена, а b-ОН над нея).

 

В човека най-важният предшественик за синтезата на ейкозаноиди е арахидоновата киселина, която се отделя от второ място на мембранни фосфолипиди под действие на фосфолипаза А2 (фиг. 7-17-1). Това е скорост-определящата реакция в тази синтеза.

 

Фиг. 7-17-1. Обобщена схема за синтеза на ейкозаноидите от арахидонова киселина по липоксигеназен и циклооксигеназен път и действие на инхибитори върху тях.

 

Левкотриените и липоксините се синтезират по т.нар. липоксигеназен път, в който различни липоксигенази вмъкват 2 или повече атома кислород, при което като междинни метаболити се получават пероксиди. В левкотриените и липоксините броят на двойните връзки се запазва както в изходната мастна киселина.

Простаноидите се синтезират от простагландин H синтаза, която има две активности – циклооксигеназна (изискваща 2 молекули кислород) и пероксидазна (изискваща редуциран глутатион) – виж фиг. 17-7-2.

 

 

Фиг. 17-7-2. Действие на простагландин Н синтаза с циклооксигеназна и пероксидазна активности. G-SH и GS-SG – редуциран и окислен глутатион.

 

Известни са два ензима с циклооксигеназна активност:

1. конститутивен, среща се в тромбоцити, стомашна мукоза, съдов ендотел, бъбреци;

2. индуцируем, синтезира се в отговор на възпалителен процес - главно в активирани макрофаги и моноцити, в гладко-мускулни клетки, епителни и ендотелни клетки и неврони. Индукцията на този ензим се инхибира от глюкокортикоиди.

Простагландините и тромбоксаните се синтезират в циклооксигеназния път. В него две молекули кислород се включват в молекулата на киселината, като две от двойните връзки на изходната мастна киселина се разтварят, за да се получи пръстенна структура. Затова броят на двойните връзки в простагландините намалява с две в сравнение с изходната киселина.

Действието на аспирин като аналгетик (обезболяващ), антипиретик (премахващ треската) и антивъзпалителен агент е известно още от 19 век. Тези ефекти намират обяснение с инхибиторния му ефект върху циклооксигеназата. Аспиринът ацетилира серинов остатък от активния център на циклооксигеназата (ковалентно модифициране). Действа по-силно върху конститутивния ензим, както и други нестероидни антивъзпалителни средства като ибупрофен и индометацин. Последните действат като конкурентни инхибитори на циклооксигеназата спрямо арахидонат (нековалентно свързване).

Стероидни антивъзпалителни препарати като хидрокортизон, преднизон и др. инхибират фосфолипаза А2. Различни стимули като адреналин, тромбин и други активират фосфолипаза А2.

 

7.1.5.3. Ейкозаноиди - биологична роля

Ейкозаноидите имат разнообразни, понякога противоположни и не съвсем изяснени ефекти като биологично и фармакологично активни вещества. Действат в много ниски концентрации. За разлика от хормоните, които се транспортират чрез кръвта на значителни разстояния до прицелнитe им клетки, ейкозаноидите действат локално. Освен това ейкозаноидите се образуват в почти всички тъкани, а не в специализирани жлези. Участват в различни процеси като регулация на кръвното налягане, кръвосъсирване, репродукция, възпалителни процеси и др.

Простагландините предизвикват контракции на гладките мускули.

Смес от левкотриени е известна като бавно реагираща субстанция при анафилактичен шок, която е 100 до 1000 пъти по-активна от хистамин или простагландини при констрикция на бронхиалната мускулатура.

Тромбоксаните се синтезират в тромбоцити и при освобождаването им предизвикват вазоконстрикция и агрегация на тромбоцити. Простациклините се синтезират в стените на кръвоносните съдове. Те са инхибитори на агрегацията на тромбоцити. Така простациклините и тромбоксаните, действайки като антагонисти, поддържат баланса в кардиоваскуларната система.

Ейкозаноидите имат разнообразни клинични приложения: могат да се ползват като противозачатъчни средства, за предизвикване на раждане, за предпазване или облекчаване на язви в храносмилателния тракт, за облекчаване на астматични пристъпи и др.

По-ниската честота на инфаркт, снижена агрегация на тромбоцити и удължено време на съсирване при ескимоси се обяснява с благоприятния ефект на широко застъпените в храната им рибени масла, съдържащи ейкозопентаенова киселина. Тази киселина инхибира отделянето на арахидоновата киселина от фосфолипиди. От ейкозопентаеновата се получават простагландин PG3 и тромбоксан ТХ3, а от арахидоновата PG2 и ТХ2 (фиг. 7-18). Простагландините имат еднакво силен антиагрегиращ ефект върху тромбоцити, но ТХ2 има по-силен агрегиращ ефект отколкото ТХ3. Поемането на ейкозопентаенова киселина чрез рибата обяснява ниското съдържание на общ холестерол и триацилглицероли. В ескимоси концентрацията на атерогенни липопротеини е по-ниска, а тази на антиатерогенни липопротеини – по-висока (виж т. 7.3. ), което предпазва от инфаркт.

 

Фиг. 7-18. Благоприятен ефект на рибеното масло в храната на ескимоси за снижаване агрегацията на тромбоцити. В рибеното масло има ейкозопентаенова киселина. Получаващият се от нея тромбоксан ТХ3 е агрегатор, отколкото ТХ2, получаващ се от арахидонова киселина.

 

7.1.6. Приложение на познанията върху обмяна на мастни киселини в медицината

7.1.6.1. Генетично обусловени дефекти на преноса на мастни киселини в митохондриите

Известни са генетични заболявания, характеризиращи се с увреден транспорт на дълго-верижните мастни киселини през вътрешната митохондрийна мембрана поради ниски нива на карнитин или недостатъчност на карнитин палмитил трансферазната система (КПТ).

При карнитиновата недостатъчност клиничните синдроми варират от меки (леки мускулни болки) до сериозна слабост и смърт. Различават се първична и вторична форма на заболяването. Първичната се дължи на дефект във високо-афинитетния карнитинов преносител в плазмените мембрани в мускули, бъбреци, сърце и фибробласти, но не и в черен дроб, където действа различен преносител. Резултатът е много ниски нива на карнитин в засегнатите тъкани и в плазмата (бъбреците не могат да реабсорбират карнитин). Много ниските нива на карнитин в сърцето и мускулите сериозно затрудняват окислението на дълговерижните ВМК. Полезно е увеличаването на белтъците в храната, тъй като карнитин се получава от лизинови остатъци на различни белтъци. Превръщането на лизин в карнитин става в бъбреците, и в по-малка степен в черния дроб. Увеличаването на плазмената му концентрация стимулира навлизането му в тъканите. Вторичната форма на карнитиновата недостатъчност се дължи на генетични дефекти в b-окислението на ВМК, което води до натрупване на ацил-КоА и ацилкарнитини. Последните се излъчват с урината и така запасите от карнитин в тялото намаляват. Освен това те пречат на поемането на свободен карнитин от тъканите.

Карнитин палмитил трансферазна недостатъчност най-често се дължи на мутации в гена за КПТ II, които предизвикват частична загуба на ензимна активност. Характерна е мускулна слабост при продължително физическо натоварване, когато мускулите зависят от ВМК като енергетичен източник. Често се наблюдава миоглобинурия поради увреждане на мускулните клетки. Заболяването е известно като мускулна форма на КПТ II-недостатъчност. Мутациите, които водят до по-тежки (90 % и повече) загуби на КПТ II активност имат сериозни последствия в ранно детство. Проявяват се след гладуване и включват хипокетотична хипогликемия, хиперамонемия, сърдечна недостатъчност, и понякога смърт. Подобна заболеваемост и смъртност се свързват и с мутации в гена за КПТ I. Известни са само няколко случая с дефект на чернодробна КПТ I, което подсказва, че заболяването е със смъртен изход и остава недиагностицирано. Мускулната КПТ I се различава от чернодробната, но няма описани случаи с такъв дефект.

За пръв път през 1992 г. е описан случай с карнитин ацилкарнитин транслоказна недостатъчност. Клиничните проявления включвали повтаряща се хипогликемична кома, хиперамонемия, мускулна слабост и кардиомиопатия, завършили летално на тригодишна възраст.

Главното при лечение на наследствените дефекти на карнитиновия транспорт или КПТ система е отбягване на гладуването и диета, бедна на дълговерижни ВМК. Полезно е храната да съдържа допълнителни средно-верижни триацилглицероли. Техните ВМК се пренасят от карнитин-независим механизъм.

 

7.1.6.2. Генетични дефекти в окислението на мастни киселини

Ацил-КоА дехидрогеназна недостатъчност

Това е група от наскоро открити наследствени дефекти в b-окислението на ВМК. Засегнатият ензим може да бъде ацил-КоА дехидрогеназа, действаща на дълговерижни (над 12 С атоми), средноверижни, или късоверижни мастни киселини (4-6 С атоми). И трите дефекта се наследяват като автозомално рецесивно заболяване и имат обща клинична картина. Връзката на b-окислението с дихателната верига посредством ацил-КоА дехидрогеназите е показана на фиг. 7-19.

Най-добре охарактеризиран е дефектът в ацил-КоА дехидрогеназата за средноверижни мастни киселини. Открит е сравнително късно (1982 год.), но се смята за един от най-честите наследствени заболявания. Проявява се в първите две години от живота - след периоди на гладуване от 12 и повече часа. Типичните симтоми включват повръщане, летаргия, често изпадане в кома, придружено от хипокетотична хипогликемия и дикарбоксилова ацидурия. Липсата на кетоацидоза, въпреки гладуването, се обяснява с блокиране на b-окислението на ВМК в черния дроб, което потиска глюконеогенезата. Това, съчетано с увреждане на b-окислението в мускулите, води до силна хипогликемия. Натрупването на средно-верижни мастни киселини в тъканите предизиква техния катаболизъм по странични пътища - напр. w-окисление, при което метиловата група на киселината се окислява до карбоксилна с последващо образуване на ацил-глицини и ацил-карнитини. Тези продукти от страничните пътища (средноверижни дикарбоксилови киселини и ацил-глицини и ацил-карнитини) са от значение за диагностиката. Много от пациентите с тази диагноза се справят добре, като избягват дълги периоди на гладуване, което е в съгласие с факта, че метаболитните усложнения при дефект в ацил-КоА дехидрогеназатата за средно верижни мастни киселини се наблюдават при недостиг на въглехидрати и зависимост на тъканите от мастни киселини като източник на енергия. В ретроспекция, изглежда, че много случаи, диагностицирани като Reye-подобен синдром, или внезапна детска смърт, са всъщност недостатъчност на ацил-КоА дехидрогеназатата за средно верижни мастни киселини.

Електрон-пренасящ флавопротеин (ЕПФ) и ЕПФ-КоQ оксидоредуктаза

При мутации в електрон-пренасящия флавопротеин (ЕПФ) и ЕПФ-КоQ оксидоредуктазата (фиг. 7-19) също ще се прояви ацил-КоА дехидрогеназна недостатъчност. Гените за субединиците на тези флавопротеини са разположени на различни хромозоми. Във всички случаи заболяването е автозомално рецесивно.

Фиг. 7-19. Възможни дефектни ензими в окислението на мастни киселини: ацил-КоА дехидрогенази, електрон-пренасящ флавопротеин (ЕПФ) и ЕПФ-КоQ оксидоредуктаза.

 

7.1.6.3. Диабетна кетоацидоза

Диабетната кетоацидоза е усложнение при пациенти с инсулин-зависим диабет, което в 6-10% завършва със смърт. В условията на инсулинова недостатъчност относително се повишава нивото на неговите антагонисти: глюкагон, адреналин, норадреналин, кортизол, растежен хормон и др. Това предизвиква тежка хипергликемия, усилена кетонемия и кетонурия. Концентрациите на ацетацетат и 3-хидроксибутират достигат и надвишават 20 mM. Тъй като те са киселини, които отделят протони, се развива живото-застрашаваща кетоацидоза (по подробно за диабет виж гл. 18). Кетонемията в кръвта е резултат от увеличената скорост на чернодробната кетогенеза, превишаваща тяхното използване в периферните тъкани.

Общото между диабетната и физиологичната кетоацидоза (при гладуване) е намаленото отношение инсулин/глюкагон, което води последователно до увеличение на чернодробния цАМФ, намаление на малонил-КоА, снемане на инхибирането на карнитин-палмитил трансфераза І, активиране на b-окислението и кетогенезата.

Диабетната кетоацидоза се отличава от физиологичната кетоацидоца при гладуване. При гладуване в здрав човек нормалното отделяне на инсулин от панкреаса ограничава мобилизацията на масти в мастна тъкан и количеството на мастни киселини, които постъпват в черния дроб и които той може да обработи, е в поносими граници. В диабетика плазмените концентрации на неестерифицирани висши мастни киселини може да достигне 3-4 mM, а това позволява максимална скорост за кетогенезата.

За извеждане на пациента от диабетичната кома са необходими бързи мерки, съобразно тежестта на метаболитните увреждания и произтичащия от тях воден и електролитен дисбаланс. Най-съществената мярка е въвеждане на инсулин. Като антагонист на глюкагон, той снема катаболитните ефекти на глюкагон върху черния дроб, инхибира притока на кетогенни и глюконеогенни субстрати (ВМК и аминокиселини) от периферните тъкани и стимулира поемане на глюкоза в периферните тъкани.

 

7.2. Обмяна на ацилглицероли и сфинголипиди

7.2.1. Резюме

В организма хидрофобните триацилглицероли са структурни компоненти на мембраните и главните енергетични запаси. Триацилглицеролите и фосфоглицеролите се синтезират в общ път чрез последователно ацилиране на глицерол-3-фосфат. Пътищата се разклоняват при фосфатидат. Мобилизацията на мастните запаси в мастна тъкан включва хидролиза на триацилглицеролите под действие на хормон-чувствителна липаза до глицерол и висши мастни киселини и последващо изнасяне на тези продукти в кръвта. Хормон-чувствителната липаза се активира от адреналин (и други антагонисти на инсулин) и се инхибира от инсулин. Глицеролът не може да се използва в мастна тъкан поради липсата на глицерол киназа, която да го активира до глицерол-3-фосфат. Поради това глицеролът напуска мастната тъкан и по кръвен път се пренася до черния дроб, където се използва за глюконеогенеза. Мастните киселини по кръвен път, свързани с албумин, се пренасят до тъканите, където се използват като важен енергиен източник. Изключение прави мозъкът, където поради кръвно-мозъчната бариера мастните киселини не могат да навлизат. Мастната тъкан има голямо значение за организма както в нормално състояние, така и при гладуване. Хранителните и хормонални фактори, които регулират излизането на мастни киселини в кръвта, упражняват далеч по-голям ефект и върху останалите тъкани, тъй като концентрацията на мастните киселини в кръвта повлиява и техния метаболизъм.

Фосфолипидите и сфинголипидите са амфипатични и имат разнообразни функции. Фосфоглицеролите (глицерофосфатиди) са структурни кампоненти на мембраните и белодробния сърфактант, предшественици на тромбоцит-активиращия фактор и на вторични посредници за предаване на хормонални сигнали. Плазмалогените и тромбоцит-активиращият фактор са етерни фосфолипиди, които се получават при ацилиране и алкилиране на дихидроксиацетонфосфат. При синтезата на фосфолипиди е необходим ЦТФ. Възможни са два механизма: 1) активиране на фосфатидат с ЦТФ до ЦДФ-диацилглицерол, който се естерифицира с алкохол (така се получават например фосфатидилинозитол и кардиолипин); 2) активиране на алкохол с ЦТФ до ЦДФ-алкохол, който взаимодейства с диацил-глицерол (така се получават например фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилетаноламин). Разграждането на фосфоглицероли се катализира от специфични фосфолипази А1, А2, С, D, които разграждат съответно само определена естерна връзка.

Сфинголипидите са производни на сфингозин. Церамидите (N-ацил-сфингозини) са междинни продукти в синтезата на сфингомиелини, цереброзиди и ганглиозиди. Сфингомиелините и гликозереброзидите са важна съставка на миелиновите обвивки в нервна тъкан. Ганглиозидите са комплексни гликосфинголипиди, които съдържат олигозахарид и сиалова киселина. Те са разположени във външния слой на клетъчната мембрана, където действат като антигени и рецептори.

Разгледани са причините за затлъстяване и ролята на лептин в този процес, както и причините за възникване на т. нар. мастен черен дроб и опасността за развитие на цироза при алкохолизъм. При нарушения в метаболизма на фосфолипиди и сфинголипиди се развиват заболявания като дихателен дистрес-синдром (липса на белодробен сърфактант), множествена склероза (демиелинизация) и сфинголипидози (нарушения в разграждането на сфинголипиди в лизозомите).

 

7.2.2. Биосинтеза на триацилглицероли

Изходните субстрати за синтезата на триацилглицероли (глицерол и висши мастни киселини) трябва предварително да бъдат активирани. Глицеролът се активира чрез фосфорилиране. Под действие на глицерол киназа той се превръща в глицерол-3-фосфат. Ако този ензим липсва или е неактивен, както е в мастна и мускулна тъкан, глицеролфосфат се получава от междинния метаболит на гликолитичната верига дихидриксиацетон фосфат. Под действие на глицеролфосфат дехидрогеназа дихидроксиацетон фосфат се редуцира като водородните атоми се доставят от НАДН (фиг. 7-20). Активните форми на мастните киселини (ацил-КоА) се получават при взаимодействие на мастните киселини с КоА и АТФ (виж т. 7.1.2.1).

Синтезата на триацилглицеролите включва четири последователни реакции, представени на фиг. 7-20:

1. Прехвърляне на ацилов радикал от ацил-КоА на първо място под действие на глицерол-3-фосфат ацилтрансфераза – получава се 1-ацилглицерол-3-фосфат;

2. Прехвърляне на втори ацилов радикал от ацил-КоА на второ място – получава се 1,2-диацилглицерол-фосфат или фосфатидат, който е предшественик за синтезата и на фосфоацилглицероли.

3. Отстраняване на фосфатната група на трето място - катализира се от фосфатидат фосфохидролаза – получава се 1,2-диацилглицерол.

4. Добавяне на трети ацилов радикал - катализира се от диацилглицерол ацилтрансфераза.

В клетките на чревната мукоза съществува и друг път, наречен моноацилглицеролен път, в който моноацилглицерол се превръща в 1,2-диацилглицерол под действие на моноацилглицерол ацилтрансфераза.

 

 

Фиг. 7-20. Синтеза на триацилглицероли.

 

7.2.3. Мобилизация на мастните запаси

7.2.3.1. Разграждане на триацилглицероли

В човека триацилглицеролите са главният енергетичен резерв. Отлагат се като мастни капки в цитозола на клетките от мастната тъкан.Тези мастни запаси се мобилизират, когато организмът се нуждае от гориво. Имат две главни предимства пред другите метаболитни горива:

1) те са концентрирана форма на гориво и при пълното им разграждане до СО2 и Н2О се освобождават значително повече енергия (37,7 kJ/g) отколкото например при въглехидрати(16,7 kJ).

2) тъй като са водонеразтворими, съхраняването им в клетките в големи количества не води до увеличаване на осмотичното налягане.

Мастните киселини в молекулата на триацилглицерола обикновено са от различен тип. Мастната киселина при първия въглероден атом е наситена, при втория – може да бъде ненаситена, а при третия може да бъде наситена или ненаситена (фиг. 7-21). На същата фигура е дадено и разграждането на примерен триацилглицерол (1,3-дистеарил-2-палмитил-глицерол) до висши мастни киселини и глицерол под действие на липаза.

За разлика от мастна тъкан, в черния дроб триацилглицероли не се отлагат, а се изнасят – пакетират се заедно с холестерол, холестеролови естери, фосфолипиди и белтъци в липопротеинови комплекси за транспорт към периферните тъкани (виж т. 7.3).

 

 

Фиг. 7-21. Структура на триацилглицерол – 1,3-дистеарил-2-палмитил-глицерол и хидролиза под действие на липази до стеаринова, палмитинова киселина и глицерол.

 

7.2.3.2. Активиране на хормон-чуствителната липаза в мастна тъкан

Когато не се поемат достатъчно въглехидрати с храната, организмът мобилизира своите мастни запаси. При ниски нива на глюкоза в кръвта съотношението инсулин/адреналин е ниско, т.е. концентрацията на адреналин е по-висока. Подобно на разгледаната каскада за активиране на гликоген фосфорилазата (т. 4.3.9.3), и тук адреналинът повлиява аденилат циклазата (фиг. 7-22). Полученият цАМФ активира протеин киназа, която активира липазата чрез фосфорилиране. Затова тази липаза се нарича хормон-чувствителна липаза. Подобно на гликоген фосфорилазата, хормон-чувствителната липаза е активна във фосфорилираната и неактивна в дефосфорилираната форма.

 

Фиг. 7-22. Каскада за активириране на хормон-чувствителната липаза в мастна тъкан.

 

7.2.3.3. Обмяна на глицерол

Глицеролът, получен при разграждане на триацилглицероли в клетките на мастна тъкан, не може да се използва, тъй като в тези клетки липсва ензимът глицерол киназа. Глицеролът се пренася по кръвен път до черния дроб, където може да бъде активиран чрез фосфорилиране (фиг. 7-23) под действие на глицерол киназа до глицерол-3-фосфат. За глицерол-3-фосфат има следните възможности:

1. да се използва за синтеза на триацилглицероли в черния дроб;

2. посредством глицерол-фосфатната совалка (т. 6.1.5). да се окисли до дихидроксиацетон-3-фосфат под действие на митохондрийна глицеролфосфат дехидрогеназа;

3. да се окисли до дихидроксиацетон-3-фосфат под действие на цитоплазмена глицеролфосфат дехидрогеназа.

Полученият дихидроксиацетон-3-фосфат може да се превърне в глицералдехид-3-фосфат, който има следните възможности:

- да се използва за синтеза на глюкоза (глюконеогенеза);

- да се разгради до пируват / лактат (гликолиза);

- да се включи в пентозофосфатния път.

 

 

Фиг. 7-23. Съдба на глицерол в черен дроб.

 

7.2.3.4. Съдба на мастните киселини

Другият продукт от разграждане на мазнините в мастната тъкан са висшите мастни киселини. Често те не съвсем коректно се означават като свободни мастни киселини – в смисъл, че не са естерифицирани. За тях има специални белтъчни вътреклетъчни и мембранни преносители, които ги изнасят през плазмената мембрана в кръвта. Там те се свързват незабавно от албумин, така че в действителност нестерифицираните мастни киселини са винаги свързани към един или друг преносител. Плазменият албумин е главният преносител на мастни киселини до тъканите, където те се използват като енергиен източник. Изключение прави мозъкът, който не може да ги използва поради непреодолимата за мастните кисерини кръвно-мозъчна бариера. Еритроцитите и адреналната медула също не използват мастни киселини, дори те да са във високи концентрации в кръвта.

Концентрацията им варира – от много ниска (0,1 meq/mL плазма) в нахранено състояние, 0,5 meq/mL няколко часа след хранене; 0,7 – 0,8 meq/mL в напълно гладно състояние; и до 2 meq/mL при неконтролиран диабет. Нивото спада веднага след нахранване и се повишава отново преди следващото ядене. За разлика от човека, при преживните животни нивото на мастните киселини в кръвта е ниско поради непрекъснатия приток на храна от търбуха.

Разграждането на мазнините, приети с храната, е разгледано в глава 19. Пренасянето им между различни органи е разгледано в т. 7.3.

 

7.2.4. Значение на мастната тъкан за организма

В мастната тъкан непрекъснато се извършва едновременно липолиза (хидролиза) и реестерификация (фиг. 7-24). Тези два процеса обаче не протичат като права и обратна страна на една реакция, а са два различни пътя с различни метаболити и ензими. Активността на тези два процеса се повлиява от различни хранителни, метаболитни и хормонални фактори и от своя страна повлиява метаболизма на други тъкани. Относителното превалиране на единия или другия път определя количеството на висши мастни киселини в клетките на мастна тъкан и в крайна сметка концентрацията им в кръвта. Тъй като последната повлиява метаболизма на черния дроб и мускулите, ясно е, че факторите, които регулират излизането на мастни киселини в кръвта, упражняват далеч по-голям ефект и върху останалите тъкани.

 

Фиг. 7-24. Относителното превалиране на липолиза или синтеза на триацилглицероли определя количеството на висшите мастни киселини в мастна тъкан и концентрацията им в кръвта.

 

Поради липсата на глицеролкиназна активност в мастна тъкан глицерол-Ф се доставя от триозите в гликолитичната верига и пентозофосфатния път. Т. е. мастната тъкан зависи от снабдяването с глюкоза. При изобилно снабдяване с глюкоза, тя се окислява в гликолизата, цитратния цикъл и пентозофосфатния път, превръща се във висши мастни киселини и дава глицерол 3-Ф за синтеза на мазнини. При относителен недостиг на глюкоза по-голямата част от нея се използва за образуване на глицерол-3-Ф за естерификация на ацил-КоА. Това снижава излизането на мастни киселини в плазмата. Липсата на глюкоза в клетките (при гладуване или диабет) потиска естерификацията и води до относително превалиране на липолизата. Получават се големи количества висши мастни киселини, които излизат от мастната тъкан. По кръвен път ВМК достигат периферните тъкани, където се окисляват за енергия, или черния дроб, където се окисляват или превръщат в кетонови тела.

Хормонално повлияване

Мастната тъкан е много по-чувствителна към инсулин отколкото други тъкани. Тя е главното място за действие на инсулин. Инсулинът инхибира освобождаването на мастни киселини от мастната тъкан, последвано от намаление на тяхната концентрация в кръвта. Той стимулира липогенезата и синтезата на мазнини и увеличава окислението на глюкоза в пентозофосфатния път. Тези ефекти зависят от наличието на глюкоза и се обясняват със способността на инсулина да усилва транспорта на глюкоза в клетките на мастната тъкан. Инсулинът освен това увеличава активността на ПДХ комплекс, ацетил-КоА карбоксилазата и глицерол-Ф ацилтрансферазата координирано чрез фосфорилиране-дефосфорилиране (активна е дефосфорилираната форма). Освен това инсулин инхибира активността на хормон-зависимата липаза, която разгражда триацилглицеролите до мастни киселини и глицерол. Наред с адреналин (т. 7.2.3.2) няколко други хормони (норадреналин, глюкагон, адренокортикотропен хормон, растежен хормон, вазопресин и др.) действат като антагонисти на инсулина. Те активират хормон-чувствителната липаза, усилват освобождаването на мастни киселини от мастната тъкан и повишават нивото им в кръвта като усилват липолизата на мастните запаси.

Мастната тъкан има важна роля при гладуване. Поради ниското отношение инсулин/глюкагон, липолизата е активирана. Това увеличава нивата на висшите мастни киселини, които се използват в много тъкани с предпочитание пред глюкоза. В сърдечния и скелетните мускули b-окислението инхибира гликолизата. Мозъкът не може да използва висшите мастни киселини (не минават през кръвно-мозъчната бариера). Глюкозата за мозъка се осигурява от три органа: мускулите дават субстрата аланин, мастната тъкан осигурява енергия като освобождава висши мастни киселини, които в черния дроб чрез b-окисление дават АТФ, а черният дроб синтезира глюкозата. Цитратният цикъл е със силно понижен капацитет. Ацетил-КоА се насочва към кетонови тела, които излизат в кръвта и са източник за енергия в много тъкани, където потискат окислението на глюкоза (пестене на глюкоза). За разлика от висшите мастни киселини, кетоновите тела могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера и се използват от мозъка, макар и да не могат напълно да заместят глюкозата. Кетоновите тела потискат и протеолизата в скелетни мускули и така намаляват загубата на мускулна тъкан. Докато има достатъчно кетонови тела, получени в черния дроб след b-окисление, има по-малка нужда за глюкоза, за гликогенни аминокиселини и разграждане на мускулна тъкан.

 

7.2.5. Видове фосфолипиди и сфинголипиди

Докато триацилглицеролите са главната резервна форма на мастните киселини, то фосфолипидите са главната липидна съставка на мембраните. Приликите и разликите в структурата на триацилглицероли, фосфолипиди и сфинголипиди са представени на фиг. 7-25. Глицеролипидите фиг. 7-26) са производни на глицерол, а в сфинголипидите основен алкохол е сфингозинът (фиг. 7-27). Част от фосфолипидите съдържат глицерол (глицерофосфолипиди и етерни глицеролипиди), а сфингофосфолипидите съдържат сфингозин. Допълнителният алкохол във фосфолипидите, представен в червен цвят) може да бъде холин, етаноламин, серин, инозитол, глицерол или фосфатидилглицерол). Въглехидратните съставки могат да бъдат монозахариди (сулфатирани или не), олигозахариди и олигозахариди с разклонения от N-ацетилневраминова киселина.

 

Фиг. 7-25. Класификация на глицеролипиди, фосфолипиди и сфинголипиди. Ф означава неорганичен фосфат.

7.2.5.1. Фосфолипиди

Фосфолипидите са полярни йонни съединения – диестери на фосфорната киселина, в които една нейна киселинна група е естерифицирана с диацилглицерол или сфингозин, а друга киселинна група – с алкохол (N-съдържащ или инозитол). Тази структура осигурява техният амфипатичен характер. Те имат т. нар. хидрофилна “глава” (фосфатната група и присъединения към нея алкохол) и дълга хидрофобна “опашка” (две мастни киселини, прикрепени на първо и второ място в глицерола). Хидрофобните участъци се свързват с други неполярни мембранни съставки (белтъци, холестерол, гликолипиди). Хидрофилните участъци излизат извън мембраната. Свободните фосфолипиди (несвързани в мембрани) имат други важни роли в състава на жлъчката, белодробния сърфактант и плазмените липопротеини). Фосфолипидите се разделят на две групи: фосфоглицероли (съдържат глицерол) и сфингофосфолипиди (съдържат сфингозин), описани по-долу.

Фосфоглицероли (глицерофосфатиди, глицерофосфолипиди)

Фосфоглицеролите са главната липидна съставка на мембраните. Производни са на фосфатидат, в който фосфатният остатък е естерифициран с хидроксилна група на алкохол, най-често азот-съдържащ. Мастната киселина на първо място е обикновено наситена, а на второ място – ненаситена. На фиг. 7-26 са дадени формулите на различни видове фосфоглицероли. В рамките на всеки вид може да има различни индивидуални представители в зависимост от мастните киселини на първо и второ място. Фосфатидат е важен като междинен метаболит в синтезата на триацилглицероли и фосфоглицероли, но не се среща в големи количества в тъканите. Двете мастни киселини образуват хидрофобен участък (“опашка”), а фосфорната киселина и алкохолът – т. нар. полярна “глава”.

Фиг. 7-26. Структура на фосфоглицероли (глицерофосфолипиди) – производни на фосфотидат. В общата формула Х = N-съдържащ или друг алкохол. Представените различни видове фосфоацилглицероли са описани в текста.

 

Фосфатидилсерините съдържат аминокиселината серин с хидроксилна група. От тях чрез декарбоксилиране се получават фосфатидилетаноламините (кефалини), широко разпространени в повечето тъкани и предшественици на фосфатидилхолините (лецитини). Лецитините са най-разпространените фосфолипиди в клетъчните мембрани. Съдържат холин - в тях се съхраняват телесните запаси на холин, който под форма на ацетилхолин е важен за предаване на нервното възбуждане и като депо на подвижни метилови групи. Важен фосфатидилхолин е дипалмитиллецитин – много ефективен повърхностно активен агент, който е главна съставка на т. нар. белодробен сърфактант. Последният предпазва от слепване вътрешните повърхности на белите дробове. Отсъствието му при някои недоносени деца води до тежко състояние (респираторен дистрес синдром)

Фосфатидилинозитолите (фиг- 7-26) също са важна съставка на мембраните. Съдържат мио-инозитол. Обикновено фосфатидилинозитол съдържа на първо място стеаринова киселина, а на второ място арахидонова киселина. Т. е. този фосфолипид служи като резервоар на арахидонова киселина в мембраните, която е изходен метаболит за синетза на простагландини. При хормонална стимулация фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат се разгражда под действие на фосфолипаза С (описана в т. 7.2.7) до два важни вторични посредници при вътреклетъчното препредаване на хормоналния сигнал – диацилглицерол и инозитолтрифосфат. Фосфатидилинозитолите имат значение и за ковалентно прикрепяне (закотвяне) на специфични мембранни белтъци. Белтъците се свързват посредством въглехидратен мост към мембранно-свързан фосфатидилинозитол. Такива белтъци са например:

1. алкална фосфатаза – храносмилателен ензим по повърхността на тънките черва, който разгражда органични фосфати;

2. ацетилхолин естераза – ензим в постсинаптичните мембрани, който разгражда невромедиатора ацетилхолин;

3. липопротеин липаза (виж т. 7.3.5).

4. повърхностни белтъци в различни паразитни протозоа (toxoplasma, trypanosomes, leishmania).

Прикрепването на белтъка към мебранен липид, вместо да бъде интегрален мембранен белтък, осигурява по-голяма латерална мобилност по повърхността на плазмената мембрана. Връзката на белтъка с мембраната може да бъде прекъсната под действие на фосфолипаза С

Кардиолипинът (фиг- 7-26) е главният липид в митохондрийните мембрани . Негови предшественици са фосфатидилглицеролфосфат и фосфатидилглицерол.

Лизофосфолипидите не съдържат остатък от мастна киселина на второ място. (фиг- 7-26). Лизолецитинът, подобно на жлъчните киселини, има детергентни свойства и поради това улеснява емулгирането на мазнините в храносмилателния тракт.

В глицерол-етернте фосфолипиди мастната верига на първо място е свързана с етерна, а не с естерна връзка (фиг- 7-26). Разделят се на две подгрупи:

1) плазмалогени с етерно-свързан алкен на първо място (ненаситена верига). Плазмалогените съставляват около 50% от фосфолипидите в митохондрийните мембрани на сърдечна тъкан. Функциите им не са известни. Предполага се, че резистентността им към фосфолипазите, които не действат на етерната връзка, би могла да има значение за техните функции.

2) алкил-етерни липиди с етерно свързан алкан на първо място (наситена верига). Към тази група спада тромбоцит-активиращият фактор (1-алкил-2-ацетилглицерол-3-фосфохолин- виж фиг 7-26), който се освобождава от фагоцитиращи кръвни клетки в отговор на различни стимули и действа като молекулен сигнал – дори в много ниска концентрация (10-11mol/L) стимулира агрегирането на тромбоцити и отделянето на вазоконстриктора серотонин от тромбоцити. Участва в биологични отговори като възпаление, алергични реакции и др.

Сфингофосфолипидите съдържат сфингозин вместо глицерол (фиг. 7-27-1). Сфингозинът е ненаситен аминоалкохол с 18 С атоми. Церамидите са производни на сфингозина, в които амино-групата е ацилирана с висша мастна киселина. Церамидите са междинни продукти за синтезата на сфингомиелини и гликосфинголипиди. При естерификация на крайната алкохолна група на церамидите с фосфохолин се получава сфингомиелин. Сфингомиелините се намират в големи количества в мозъка и нервната тъкан. Сфингомиелинът в миелиновите обвивки на нервите в централната нервна система съзържа предимно дълговерижни мастни киселини като лигноцеринова (24:0) и нервонова (24:1; 15). Сфингомиелинът в сивото вещество на мозъка съдържа предимно стеаринова киселина.

 

Фиг. 7-27-1. Структура на сфингозин и производни сфинголипиди (церамиди, сфингомиелини, галактоцереброзиди).

 

7.2.5.2. Гликосфинголипиди (гликолипиди).

Те също са производни на церамидите (фиг. 7-27-1). Отличават се от сфингомиелинина по това, че не съдържат фосфат и че в полярната “глава” вместо алкохол има монозахарид или олигозахарид, прикрепен към церамида чрез О- гликозидна връзка. Участват в мембраните на всички тъкани, но в най-големи колечества са в нервната тъкан. Разположени са главно във външния слой на плазмената мембрана, където взаимодействат с компоненти на извънклетъчната среда. Участват в регулацията на клетъчните взаимодейстивя, растежа и развитието. Имат антигенен характер. Тук спадат кръвно-груповите антигени, различни ембрионални антигени, специфични за определени стадии от развитието на плода, туморни антигени и др. Други служат като повърхностни рецептори за холерните и дифтерийни токсини и за някои вируси. Натрупването им в клетките поради ензимни дефекти, свързани с разграждането им, води до сериозни увреждания на нервната система. Установено е, че в туморни клетки значително се променя гликофосфолипидният състав на мембраните.

Гликосфинголипидите биват две групи – неутрални и кисели. Към неутралните спадат цереброзидите, глобозиди и др., а към киселите – сулфатиди и ганглиозиди.

Цереброзидите са производни на церамидите, в които вместо фосфохолин има монозахарид (галактоза или глюкоза) - галактоцереброзиди и глюкоцереброзиди, съответно (фиг- 7-27-1). Те са междинни метаболити за синтеза на по-сложни гликосфинголипиди. Названието им подсказва, че те са най-разпространени в мозъка и периферната нервна система, и по-специално в миелиновите обвивки.

Глобозидите са производни на церамидите, съдържащи олигозахарид вместо монозахарид – например: церамид-глюкоза-галактоза-галактоза-N-ацетилгалактозамин. Сулфатидите са цереброзиди, в които въглехидратните остатъци са сулфатирани и следователно заредени отрицателно при физиологично рН. В миелина има големи количества от сулфогалактозилцереброзид, докато в други тъкани преобладава глюкоцереброзидът.

Ганглиозидите (фиг. 7-27-2) са най-сложните гликосфинголипиди, производни на глюкоцереброзид. Те съдържат допълнително една или повече молекули N-ацетилневраминовата киселина (N-АНК). Ганглиозидите се намират главно в ганглийните клетки на централната нервна система. Съкратено се означават с буквата G (ganglioside). допълнителните латински букви M, D, T или Q показват дали съдържат една, две, три или четири молекули N-АНК, съответно. Към ганглиозида GM1 по повърхността на клетките на чревната мукоза се свързва едната субединица на холерния токсин, произвеждан от бактерията Vibrio cholerae. Другата субединица прониква в клетките на мукозата и активира аденилат циклазата. Нивото на цАМФ се повишава и това стимулира транспорта на хлоридни йони в лумена на червата, предизвиквайки тежки диарии, които без лечение завършват със смърт. Ганглиозидът GM2 се натрупва при болестта на Tay-Sachs (виж т. 7.2.9.4).

 

Фиг. 7-27-2. Структура на N-ацетил-невраминова киселина (N-АНК) и примери за ганглиозиди: GM1 (изписан с пълна структурна формула) и GM2 (изписан съкратено).

Кръвно-груповите субстанции (според системата АВО) са също гликосфинголипиди (фиг. 7-28). Установяването им в различните индивиди е от изключително важно значение при кръвопреливане. Мембраните на еритроцитите във всеки индивид съдържат една кръвно-групова субстанция от типо А, В, АВ или О. Индивидите с кръвна група А имат антитела срещу В или АВ субстанции, което би довело до аглутинация при кръвопреливане от индивиди от група В или АВ. Обратно, индивиди от група В имат антитела срещу Асубсанция, което не позволява кръвопреливане от индивиди с група А или АВ. Индивиди от група АВ нямат антитела срещу А и В субстанции и затова се означават като универсални реципиенти. Индивиди от група О не съдържат А и В субстанции и се означават като универсални донори.

 

 

Фиг. 7-28. Структура на кръвно-груповите субстанции от системата АВО, принадлежащи към гликосфинголипидите.

 

7.2.6. Синтеза на фосфолипиди

Началните стъпки в синтезата на фосфоглицеролите (глицерофосфатидите) съвпадат с тези в синтезата на триацилглицероли до получаване на възловия метаболит фосфатидат. (фиг. 7-29).

 

Фиг. 7-29. Общ поглед върху синтезата на фосфоглицероли и триоцилглицероли.

 

Два различни механизма се използват за присъединяване на допълнителния алкохол към фосфатидат (фиг. 7-30).

1. първоначално активиране на фосфатидат с ЦТФ до получаване на ЦДФ-диацилглицерол (активен диацилглицерол) и прехвърляне на диацилглицерол върху алкохола. По този начин се получават фосфатидилинозитол и кардиолипин.

2. първоначално активиране на допълнителния алкохол с ЦТФ до получаване на ЦДФ-алкохол (активиран алкохол) и прехвърляне на алкохола върху 1,2-диацилглицерол. По този начин се получават фосфатидилхолин и фосфатидилетаноламин.

 

Фиг. 7-30. Два възможни механизма за синтеза на фосфоглицероли.

 

И в двата случая изходен метаболит е фосфатидат и енергията за активиране се осигурява от ЦТФ като се отделя ЦМФ. Активираната структура, свързана към ЦДФ, е представена в червен цвят на фиг. 7-30. Фосфатидилхолин обаче може да се получи не само при взаимодействие на ЦДФ-холин с 1,2-диацилглицерол, но и при метилиране на фосфатидилетаноламин с S-аденозилметионин. Възможността за различни синтезни пътища подчертава значението на фосфолипидите за клетката. Конкретни примери за някои от тези синтези са представени на фиг. 7-31. Наличието на повече от един път отразява важността на фосфолипидите за мембранната структура. Например фосфатидилхолин може да се получи от холин в храната. Ако холин не се приема, се включва пътят, започващ от глицеролфосфат, т. е. от въглехидратите в храната. Ролята на S-аденозил-метионин като донор на метилови групи е разгледана в глава 8.

Фиг. 7-31. Синтеза на фосфатидилхолин, фосфатидилетаноламин и фосфатидилсерин.

 

7.2.7. Разграждане на фосфолипиди

Фосфоглицеролите се разграждат под действие на специфични фосфолипази (фиг. 7-32), каквито има в тъканите и в панкреатичния сок. Някои бактериални токсини и змийски отрови имат фосфолипазна активност. Разграждането на клетъчните мембрани от бактериални фосфолипази улеснява разпространението на инфекцията.

Фосфолипаза А1, срещаща се в тъкани на бозайници, разгражда естерната връзка между глицерола и мастната киселина на първо място. Фосфолипаза А2 действа на второ място. Среща се в тъкани на бозайници и в панкреатичния сок, а също в змийски и пчелни отрови. Под действие на фосфолипаза А2 от мембранно разположения фосфатидилинозитол се освобождава арахидонова киселина – предшественик на простагландини. В панкреатичния сок фосфолипаза А2 се синтезира като неактивен предшественик (преензим), който се активира от трипсин, като освен това се нуждае и от жлъчни соли. Инхибира се от глюкокортикоиди, например кортизол. Фосфолипаза А2 се среща и в змийски и пчелни отрови. Превръщането на лецитини в лизолецитини под действие на змийска фосфолипаза А2 причинява хемолиза на еритроцити. Фосфолипаза С разгражда естерната връзка между глицерола и фосфорната киселина. Намира се в чернодробните лизозоми. Открита е и в a-токсина на Clostridia и други бацили. Мембранно-свързаната фосфолираза С се активира от фосфатидилинозитолдифосфатната система (виж глава 17) и отделя вторични посредници при препредаване на хормонални сигнали. Фосфолипаза D се среща главно в растителни тъкани. Разгражда естерната връзка между фосфорната киселина и N-съдържащия алкохол.

 

Фиг. 7-32. Разграждане на фосфоглицероли – например фосфатидилхолин под действие на специфични фосфолипази.

1 – фосфолипаза А1; 2 – фосфолипаза А2; 3 – фосфолипаза С; 4 – фосфолипаза D.

 

Действието на фосфолипазите не се ограничава само в разграждане на фосфоглицеролите. Тези ензими участват и в тяхното ремоделиране. Например мастни киселини от първо и второ място се отстраняват под действие на фосфолипази А1 и А2, а под действие на ацил-КоА трансфераза тези места се заемат от други мастни киселини. Този механизъм се използва за получаване на важния за белодробния сърфактант дипалмитилфосфатидилхолин. Също така чрез този механизъм се осигурява свързване на арахидонова киселина към втория С атом на фосфатидилинозитол и понякога на фосфатидилхолин.

Сфингомиелин се разгражда хидролитно под действие на лизозомна сфингомиелиназа до церамид и фосфохолин. Церамидът под действие на церамидаза се разгражда до церамид и висша мастна киселина. Примери за заболявания, свързани с нарушение в разграждането на сфингомиелин са дадени в т. 7.2.9.4

 

7.2.8. Синтеза на церамиди и сфинголипиди

Синтезата започва от палмитил-КоА и серин (фиг. 7-33). Аминокиселината серин се активира в присъствие на пиридоксалфосфат и под действие на серин-палмитил трансфераза се свързва с палмитил-КоА – получава се 3-кетосфинганин. Последният се редуцира до дихидросфингозин (сфинганин) от 3-кетосфинганин редуктаза, действаща съвместно с НАДФН. Дихидросфингозинът се ацилира до дихидроцерамид под действие на дихидросфингозин N-ацилтрансфераза. Дихидроцерамидът се окислява до церамид под действие на ФАД-зависима дихидроцерамид десатураза.

 

 

Фиг. 7-33. Схема за синтезата на церамиди.

 

На фиг. 7-34 е представена синтезата на сфинголипиди. Синтезата започва от церамиди. При взаимодействие с ЦДФ-холин се получават сфингомиелин и ЦМФ. Възможно е сфингомиелин да се получи при взаимодействие на церамид с фосфатидилхолин, при което се отделя диацилглшцирол. При взаимодействие с УДФ-галактоза и УДФ-глюкоза се получават галакто- и глюкоцереброзиди, съответно. Галактоцереброзидът може да реагира с 3’-фосфоаденозин-5’-фосфат и да образува сулфатиди, главните сулфолипиди на мозъка. За получаване на глобозиди се добавят допълнителни захари. Ганглиозидите се образуват при добавяне на УДФ-захари и N-ацетилневраминова киселина (N-АНК), която прави разклонения в олигозахаридните вериги.

 

Фиг. 7-34. Обобщена схема на синтеза на сфинголипиди.

 

7.2.9 Приложение на познанията върху обмяна на ацилглицероли и сфинголипиди в медицината

7.2.9.1 Затлъстяване

Големите мастни отлагания причиняват затлъстяване. От своя страна то, особено в коремната област е рисков фактор за увеличена смъртност, високо кръвно налягане, инсулино-независим диабет и други разстройства. Понятията “идеално” тегло и наднормено тегло са разгледани в т. 19.2.13. Тук ще бъде разгледан въпросът защо хората надебеляват. Количеството на мастните запаси в даден индивид зависят от броя на мастните клетки в тялото и капацитета им да поемат мазнини. В пълни индивиди както броят на мастните клетки, така и размерите им са по-големи отколкото в индивиди с нормално тегло. При поемане на повече храна, отколкото е нужно за базалния метаболизъм (виж т. 19.2.13.) в мастните клетки се отлагат мастни запаси.

Мастните клетки започват да се делят през последните три месеца на бременността. Деленето спира около пубертета, след който мастните клетки променят обикновено само размерите си. Отслабването е свързано с намаление размерите на мастните клетки, но не и на броя им. След отслабване количеството на липопротеин липазата (виж т. 7.3.5) и на иРНК за този ензим остават високи. Това показва, че отслабването не е лесна задача за индивиди, които са имали наднормено тегло.

Сигналите, които стимулират или инхибират храненето, са много сложни и включват психологични и хормонални фактори и невромедиатори. Важна роля за координиране на тези сигнали има хипоталамусът. Увреждания на специфични участъци в хипоталамуса като вентромедиалното и паравентрикуларното ядро се свързват с преяждане и затлъстяване. Обратно, засилената загуба на тегло се свързва с увреждания на други участъци от хипоталамуса. Установени са големи различия в отлагането на мастни запаси в различни индивиди при поемане на повече храна. Роля имат както генетични фактори, така и фактори на средата

Напоследък са открити две съединения, които играят роля на сигнали за ситост (засищане). Това са лептин (виж. т. 7.2.9.2) и глюкагон-подобен пептид-1. Създаването на инхибитори на апетита въз основа на тези съединения би могло да бъде полезно за лечение на затлъстяването.

От биохимична гледна точка изтеглянето на метаболизма в анаболитно направление(отлагане на мастни запаси в мастната тъкан) при поемане на повече въглехидрати и в условията на нормално отделяне на инсулин е разгледано в т. 17.7.5.

 

7.2.9.2. Роля на лептин за затлъстяването

Както в ред други случаи в биохимията, въз основа на липостатната теория за относителното постоянство на телесното тегло бе предсказан, а впоследствие доказан механизъм, действащ на принципа на обратната отрицателна връзка – механизъм, който потиска яденето и увеличава разхода на енергия при достигане на определено тегло. Теорията предсказа съществуването на сигнал за ситост (засищане), който да се отделя от мастна тъкан и да повлиява мозъчните центрове, контролиращи яденето и метаболитната и двигателна активност. Такъв сигнал се оказа хормонът лептинът [1-3]. Наименованието идва от думата “тънък” на гръцки (лептос). Лептинът е малък белтък (167 аминокиселинни остатъци), който се синтезира в мастните клетки, придвижва се по кръвен път към мозъка, където се свързва към специфични рецептори в хипоталамуса.

Чрез експерименти с лабораторни мишки лептинът бе идентифициран като продукт на ген, наречен OB (от obese (дебел) на английски). Мишки с две дефектни копия на гена, означавани с малки букви (ob/ob), нямат задръжки по отношение на яденето и са три пъти по-дебели от нормалните мишки. те са резистентни към инсулин и при тях се наблюдават метаболитни увреждания, характерни за животни, болни от диабет. При въвеждане на инсулин в ob/ob мишки, те снижават теглото си и увеличават двигателната си активност и топлопродукция. Открит беше и друг ген в мишки, наречен DB (от diabetic), който също има значение за регулиране на апетита. Мишки с две дефектни копия (db/db) са дебели и с диабет. Оказа се, че генът DB кодира лептиновит рецептор. Ако рецепторът е дефектен, сигналът на лептин не може да бъде предаден.

Лептинът се произвежда в мастните клетки и в много по-ниска степен в чревния епител и плацентата. Лептиновият рецептор се синтезира в определени ядра на хипоталамуса (Arcuate, Ventromedial, Paraventricular nucleus), и в много по-ниска степен в клетки на адреналния кортекс и b-клетки на панкреаса. Количеството на синтезирания и отделения лептин зависи от броя и големината на мастните клетки. Излъчването на лептин в кръвта и свързването му към рецептори в хипоталамуса “съобщава”, че има достатъчно мастни запаси и насочва към намалено поемане на гориво и увеличен разход на енергия. Свързването на лептин към рецепторите му в хипоталамуса води до синтеза и освобождаване на няколко невропептиди, потискащи апетита, които определят поемането на храната и метаболитната активност като повлияват действието на “апетит-стимулиращия” невропептид Y. Лептинът стимулира също действието на симпатиковата нервна система върху адипоцити, водещо да разпрягане на окислителното фосфорилиране в митохондрии с последваща топлопродукция. Механизмът на сигналната трансдукция за лептин включва фосфорилиране на рецептора и на сигналните трансдуциращи активатори на транскрипцията (STATs) чрез т. нар. Janus киназа (JAK). Фосфорилираните STAT-белтъци навлизат в ядрото, където се свързват към специфични регулаторни участъци в ядрената ДНК, които стимулират експресията на специфични гени. Увеличеният катаболизъм и увеличената термогенеза , предизвиканаи от лептина се обяснява отчасти с увеличената синтеза на митохондрийния разпрягащ белтък UCP-1 (термогенин) (виж т. 5.5.2). Този белтък осигурява канал за обратно внасяне на протоните без да минават през АТФ синтазния комплекс. Това позволява постоянно намаление на мастните запаси, окисление на горивото (мастни киселини) без да се синтезира АТФ и освобождаване на енергия като топлина.

При гладуване отделянето на лептин от мастна тъкан е намалено. Това води до намалена двигателна активност и топлопродукция, спестявайки гориво за жизнените функции, съществени за оцеляване.

 

7.2.9.3 Мастен черен дроб

Дисбаланс в скоростта на образуване на мазнини (ендогенна синтеза) и скоростта на експорта им от черния дроб причинява мастен черен дроб (натрупване на липиди, главно триацилглицероли. Когато натрупването на мазнини в черния дроб стане хронично, в клетките настъпват фиброзни изменения, които водят до цироза и увредени чернодробни функции. Мастният черен дроб бива два типа:

I тип - свързан с увеличени нива на плазмените висши мастни киселини вследствие на мобилизация на мазнини от мастна тъкан. Количеството на триацилглицеролите в черния дроб се увеличава значително при гладуване, при диети, богати на мазнини,и при неконтролиран диабет.

II тип - Мазнините се натрупват поради метаболитен блок в образуването на плазмените липопротеини (ЛП) в черния дроб.

1) блокиране синтезата на апоЛП в присъствие на антибиотика пуромицин. ССI4, олово, арсеник, хлороформ също инхибират белтъчната биосинтеза;

2) блокиране синтезата на ЛП от липиди и апоЛП в присъствие на ССI4;

3) недостиг на фосфолипиди (ФЛ). За синтезата на някои фосфолипиди, например лецитини, са нужни метилови групи и донор за тях е холин. Той и други съединения, съдържащи метилови групи - напр. метионин от млечни белтъци, са наречени липотропни фактори. Липсата на незаменими мастни киселини (ненаситените линолова, линоленова) и на витамини (ПФ, пантотенат) също блокира синтезата на апоЛП.

4) увреждане на секреторния механизъм в присъствие на ССI4. Действието на ССI4 вероятно включва образуване на липидни пероксиди,които разрушават липидните мембрани. Добро антиоксидантно действие има витамин Е - противодейства на ССI4. Оротат пречи на гликозилирането на белтъците в ЛП, те не могат да се секретират и в плазмата е намалено нивото на b-ЛП.

Недостигът на витамин Е увеличава чернодробната некроза при холинова недостатъчност.

Алкохолът също предизвиква мастен черен дроб и в крайна сметка – цироза (фиг. 7-35). Наблюдава се увеличена синтеза на мазнини в черния дроб, намалено окисление на висши мастни киселини и намален интензитет на цитратния цикъл. Образуваният НАДН в излишък се конкурира с други субстрати за дихателната верига, потискайки тяхното окисление. Увеличеното НАДН/НАД отношение измества равновесието малат-оксалацетат към малат, което намалява интензитета на цитратния цикъл.

 

Фиг. 7-35. Роля на етанола за нарушения в обмяната на черния дроб, водещи до мастни отлагания и цироза.

 

7.2.9.4. Сфинголипидози

При здрави хора количеството на сфинголипидите в мембраните е постоянно, тъй като синтезата и разграждането на сфинголипиди протичат балансирано. Недостатъчност на лизозомните ензими , разграждащи сфинголипидите, е причина за група заболявания, наречени сфинголипидози (фиг. 7-36). Характерно при тях е акумулирането на сфинголипиди в различни тъкани. Оказало се е че синтезата им протича нормално, но има нарушения (дефектни ензими) при разграждането на сфинголипидите. Особено сериозни са неврологичните увреждания, които в повечето случаи могат да завършат със смърт още в първите месеци след раждането. Като цяло честотата на сфинголипидозите е ниска, но изключение правят болстта на Gaucher и на Tay-Sachs сред затворената общност на американските евреи (Ashkenasi) е много висока.

При болестта на Gaucher има натрупване на глюкоцереброзиди поради недостатъчност на b-глюкозидаза. Тази сфинголипидоза е с най-чисока честота сред останалите – 166 към 100 000 раждания. При болестта на Tay-Sachs (честота 33 към 100 000) дефектният ензим е хексозамидиназа и това води до натрупване на ганглиозиди. При болестта на Niemann-Pick се натрупват сфингомиелини поради недостатъчност на сфингомиелиназа.

За поставяне на диагноза се прави анализ на тъканни проби, клетъчна култура от фибробласти, периферни левкоцити, плазма, амниотична течност – търси си наличие на ензимна активност и акумулиран липид. В повечето случаи е възможна е предродова диагностика на зародиша.

Фиг. 7-36. Обобщена схема на разграждане на сфинголипиди. Посочени са дефектните ензими, водещи до сфинголипидози.

 

7.3.9.5. Мултиплена склероза

Мултиплената склероза спада към демиелинизиращите болести [4]. Това заболяване с неизяснена етиология има честота 60 / 100 000 души в Европа и Северна Америка. Има предположения, че това е автоимунно заболяване като следствие от вирусна инфекция. Характеризира се със следните нарушения в обмяната на фосфолипиди:

1. От бялото вещество на нервната тъкан се отделят фосфолипиди (главно етаноламин плазмалоген) и сфинголипиди и по състав то заприличва на сивото.

2. В бялото вещество се откриват холестеролови естери, докато в здрав човек такива липсват.

3. В цереброспиналната течност има увеличено ниво на фосфолипиди.

Тези нарушения обуславят риск за всички нерви с миелинови обвивки. Увреждането може да е от няколко mm до няколко cm по дължина. Някои от нервите може да бъдат оголени и това забавя или напълно блокира нервната проводимост.

 

7.3. Транспорт на липиди в организма

7.3.1. Резюме

Хидрофобните липиди (триацилглицероли и холестеролови естери) са неразтворими във вода, а кръвната плазма е воден разтвор. Разтворимостта им се повишава чрез свързването им с амфипатични липиди (фосфолипиди и холестерол) и белтъци, при което се образуват водно разтворими липопротеинови комплекси (ЛП) за транспорт между тъканите. ЛП се разделят на: 1) хиломикрони, пренасящи триацилглицероли от червата към тъканите; 2) липопротеини с много ниска плътност (ЛПМНП), пренасящи триацилглицероли от черния дроб към тъканите; 3) липопротеини с ниска плътност (ЛПНП), пренасящи холестерол от черния дроб към тъканите;4) липопротеини с висока плътност (ЛПВП), отстраняващи холестерол от тъканите и кръвоносните съдове и участващи в метаболизма на другите видове ЛП. Апопротеините в ЛП, освен като структурни компоненти на ЛП, имат други две важни роли: 1) те са ензимни активатори; 2) те действат като лиганди за специфично взаимодействие с ЛП рецептори в тъканите. ЛП претърпяват интензивни процеси на ремоделиране в кръвообръщението. Някои липиди и белтъци се добавят, други се отделят или обменят с други ЛП, водещо до превръщане на началните частици в други такива: ХМ се превръщат в хиломикронови останки; ЛПМНП - в ЛП с междинна плътност (ЛПМП) и после в ЛПНП; началните ЛПВП - в зрели форми на ЛПВП.

В капилярите на извънчернодробни тъкани има ензим липопротеин липаза, която разгражда голяма част от триацилглицеролите в ЛПНП и хиломикроните до глицерол и висши мастни киселини. Последните постъпват в тъканите. Хиломикроновите останки се поемат от черния дроб чрез специфичен рецептор, а останките от ЛПМНП образуват ЛПМП и ЛПНП.

В здрави хора в различните тъкани има специален рецептор за ЛПНП. Той улавя и свързва ЛПНП, разпознавайки техния специфичен белтък апоВ-100. Освободеният холестерол се използва за изграждане на мембрани или се преестерифицира и запасява в клетката. В клетките холестеролът упражнява два ефекта - потиска ендогенната синтеза на холестерол и потиска образуване на нови рецептори за ЛПНП. Така се блокира постъпване на нов холестерол в клетката.

Наднорменото съдържание на холестерол (над 175 mg/100 ml) поради свръхпродукция и/или намалено използване) се означава като хиперхолестеролемия. Това състояние е предпоставка за развитие на сърдечен инфаркт и мозъчен инсулт. Хиперхолестеролемията може да се дължи на генетично обусловен дефект в рецептора за ЛПНП или на негенетични фактори като диета, богата на холестерол (увеличаваща ЛПНП), тютюнопушене (улесняващо окислението на ЛПНП и отлагането им в стените на кръвоносни съдове), ниска двигателна активност (снижаваща ЛПВП).

 

7.3.2. Значение, видове и биологична роля на липопротеиновите комплекси

Мазнините, приети с храната и липидите, синтезирани в черния дроб и мастната тъкан трябва да се транспортират до различни тъкани и органи за използване като гориво или за съхранение като резерви. Липидите са неразтворими във вода, а кръвната плазма е воден разтвор. Този проблем се разрешава чрез свързване на неполярните липиди (триацилглицероли и холестеролови естери) с амфипатични липиди (фосфолипиди и холестерол) и белтъци, при което се образуват водно разтворими липопротеинови комплекси (ЛП). Тези комплекси се разпознават и поемат от тъканите с помощта на специфични рецепори.

На фона на общата им способност да повишават разтворимостта на хидрофобните липиди, различните видове ЛП се различават по своя състав, плътност, диаметър, произход (виж табл. 7-1), електрофоретична подвижност (виж фиг. 7-37-1) и биологична роля. Има пет класа липопротеини:

1) Хиломикрони (ХМ) - пренасят липиди (главно триацилглицероли) от червата към тъканите предимно по лимфен път.

2) Липопротеини с много ниска плътност (ЛПМНП или VLDL от английското название very low density lipoproteins);

3) Липопротеини с междинна плътност (ЛПМП или IDL от английското название intermediate density lipoproteins);

4) Липопротеини с ниска плътност (ЛПНП или LDL от английското название low density lipoproteins);

Тези ЛП с много ниска, междинна и ниска плътност, свързани помежду си в динамично взаимодействие (виж т. 7.3.5), пренасят ендогенно синтезирани липиди (триацилглицероли и холестерол) от черния дроб към другите тъкани, където липидите се окисляват за енергия или съхраняват. ЛПМНП пренасят главно триацилглицероли, а ЛПНП - холестерол.

5) Липопротеини с висока плътност (ЛПВП или HDL от английското название high density lipoproteins) -  пренасят ендогенен холестерол от тъканите към черния дроб.

 

 

 

 

 

 

Табл. 7-1. Характеристики на липопротеиновите комплекси в човешка плазма.

 

ЛП

Плътност

g/mL

D

nm

Източ-ник

Белтък

%

ФЛ

%

Х

%

ХЕ

%

ТАГ

%

ВМК

%

ELF

ХМ

<0.95

90-

-1000

черва

до 2

9

1

3

85

-

ХМ

ЛПМНП

0.95-

-1.006

30-90

черен

дроб

(черва)

до 10

18

7

12

53

под 1

Пре-

b-

ЛП

ЛПНП

1.006-1.063

20-25

ЛПМНП

22

20

8

37

10

под 1

b-

ЛП

ЛПВП

1.063-1.210

10-20

черен

дроб

главно

55

24

2

15

4

под 1

a-

ЛП

ВМК

>1.281

 

мастна

тъкан

99

 

 

 

 

1

 

D- диаметър; ЕLFназвания на серумните липопротеини, въведени при електрофоретичното им разделяне.

 

От табл. 7-1 могат да се направят следните изводи:

1) Колкото повече триацилглицероли (мазнини) има в ЛП, толкова по-малка е плътността им и толкова по-рехави, с по-голям диаметър са частиците. Съдържанието на триацилглицероли е най-високо в хиломикроните и ЛПМНП, те са с най-голям диаметър и най-ниска плътност. И не случайно, именно тези ЛП пренасят триацилглицероли (ХМ от червата към тъканите, а ЛПМНП - от черния дроб към тъканите).

2) Плътността нараства с увеличение на белтъчното съдържание.Най-богати на белтъци, както и на фосфолипиди са ЛПВП.

3) Съдържанието на холестерол е най-високо в ЛПНП, а в ЛПВП е 3-4 пъти по-ниско. Този състав е много подходящ за биологичните роли на тези ЛП, а именно ЛПНП да пренасят холестерол от черния дроб към тъканите, а ЛПВП - обратно, да извличат излишъците от холестерол в тъканите и стените на кръвоносните съдове и да ги пренасят до черния дроб.

В табл. 7-1 са дадени и допълнителни названия за някои ЛП, идващи от електрофоретичния метод за разделянето им, тъй като и те се срещат в медицинската литература. Електрофореграма на липопротеинови комплекси от човешка плазма е дадена на фиг. 7-37-1. Хиломикроните остават на старта, а на й-бързо подвижни са a-липопротеините (ЛПВП). След тях се подреждат пре-b-липопротеините (ЛПМНП) и b-липопротеините (ЛПНП).

Фиг. 7-37-1. Разделяне на човешки плазмени липопротеини чрез електрофореза върху агарозен гел.

 

7.3.3. Структура на липопротеиновите комплекси

Липопротеиновите комплекси са глобуларни частици, които имат неполярна сърцевина от триацилглицероли и холестеролови естери фиг. 7-37-2. Около тази сърцевина в повърхностен слой се разполагат амфипатични липиди - фосфолипиди и холестерол, като хидрофобните им групи са ориентирани към вътрешността, а хидрофилните към повърхността. Белтъците са или вградени в повърхностния слой (интегрални апоЛП - напр. апо В), или са по повърхността му (периферни апоЛП - напр. апо С), които могат да се обменят между отделните ЛП комплекси. В ЛП има и минимални количества (под 1%) свободни (неестерифицирани) мастни киселини.

Във вътрешността на частицата има холестеролови естери и триацилглицероли. Обвивката около тях съдържа фосфолипиди, свободен холестерол и белтъци.

Фиг. 7-37-2. Структура на липопротеиновите комплекси. Хидрофобната сърцевина на сферичните частици се състои от триацилглицероли (ТАГ) и холестеролови естери (ХЕ). Външният слой (кора) с дебелина около 2 nm съдържа фосфолипиди (ФЛ), свободен неестерифициран холестерол (Х) и белтъци (апопротеини), означени със съкращението Апо и съответните букви. Хидрофобните групи на белтъците и фосфолипидите са ориентирани към хидрохобната сърцевина, а хидрофилните групи – навън. За разлика от по-малките белтъци (АпоА, АпоЕ, АпоС) Апо В-100 (4536 аминокиселинни остатъци в една полипептидна верига) е вграден във външния слой. Една молекула за всяка частица обгражда като рамка цялата частица по нейната окръжност.

 

7.3.4. Роля на белтъците в липопротеиновите комплекси

В табл. 7-2 са представени имената на белтъците, характерни за различните ЛП. Главният белтък на ЛПВП (-ЛП) е апоА. Главният белтък на ЛПНП (-ЛП) е апоВ. Както А, така и В се откриват също и в други ЛП и ХМ.

 

 

Табл. 7-2. Белтъци, участващи в различните липопротеини.

 

Липопротеини

Главни апопротеини

ХМ

B-48, A-I, A-IV, E, C

ХМ останки

В-48, E

ЛПМНП (пре-b-ЛП, VLDL)

B-100, E, C-I, C-II, C-III

ЛПМП (IDL)

B-100, E

ЛПНП (b-ЛП, LDL)

B-100

ЛПВП (a-ЛП, HDL)

A-I, A-II

 

АпоВ-100 се синтезира в черния дроб, а В-48, който е част от В-100 се синтезира в червата. АпоВ-100 е една от най-дългите известни полипептидни вериги - съдържа 4536 аминокиселинни остатъци. Апо-В48 се кодира от същата иРНК като апо В-100, но поради стоп-сигнал, който липсва в гена, а е внедрен в иРНК в червата, синтезата в червата се прекратява на 2153 остатък и се освобождава апоВ48 (виж т. 15.4.3.3). Различните апоС-I, С-II и С-III са по-малки пептиди, които се обменят лесно между различните ЛП. Някои от тези белтъци са гликопротеини (съдържат и въглехидратна съставка).

Освен като структурни компоненти на ЛП, апопротеините имат други две важни функции:

1) Те са ензимни активатори - напр. апо С-II е активатор на липротеин липаза, а апоА-I активира лецитин: холестерол ацилтрансфераза (ЛХАТ). Тези два ензима (ЛП липаза и ЛХАТ) не са компоненти на ЛП. Тяхната роля за обмяната на ЛП е разгледана в т. 7.3.5.

2) Апопротеините действат като лиганди за взаимодействие с ЛП рецептори в тъканите. Те осигуряват специфичност на целия ЛП комплекс и връзка с определен рецептор, напр. апо В-100 (и апо Е) се свързват с рецептора за ЛПНП, апоЕ с рецептора за остатъците на хиломикроните, апоА-I - с рецептора за ЛПВП.

 

7.3.5. Образуване, разграждане и взаимопревращения на липопротеиновите комплекси

Метаболизмът на плазмените липопротеини е представен на фиг. 7-37-3. Триацилглицеролите, поети с храната и емулгирани от жлъчните киселини, се разграждат от чревните липази до висши мастни киселини и глицерол. Последните се поемат от клетките на чревната мукоза и там от тях се синтезират триацилглицероли, които се включват в хиломикрони. Хиломикроните по лимфен и кръвен път се отнасят към тъканите. Специален извънклетъчен ензим липопротеин липаза, разположен в стените на кръвните капиляри, разгражда ТАГ от ХМ до ВМК и глицерол. Голяма част от ВМК постъпват в клетките на мускулна или мастна тъкани за окисление или реестерификация до триацилглицероли, а една част се поема от серумния белтък албумин. По същия начин липопротеин-липазата действа и на образуваните в черния дроб ЛПМНП, пренасящи по кръвен път триацилглицероли от черния дроб към тъканите. Ензимът е активен в различни органи: сърце, мастна тъкан, далак, бели дробове, бъбречна медула, аорта, диафрагма, лактираща млечна жлеза, неонатален черен дроб. Не е активен в черен дроб на възрастни. Прикрепва се към ендотелиума чрез протеогликанова верига.

 

Фиг. 7-37-3. Образуване, разграждане и динамично ремоделиране на плазмените липопротеини. Образуваните в клетките на чревната мукоза хиломикрони се секретират в лимфната система чрез екзоцитоза. Когато достигнат плазмата, началните хиломикрони бързо се променят - получават от циркулиращите ЛПВП белтъците апоЕ и апоСІІ. Образуваните в черния дроб начални ЛПМНП също получават апоЕ и апоСІІ от ЛПВП. Апо СІІ и в двата вида частици активира липопротеин липазата в капилярите на мастна тъкан. Този ензим разгражда триацилглицеролите в хиломикроните и ЛПМНП, при което се получават хиломикронови останки и ЛПНП. Специфични рецептори в черния дроб разпознават апоЕ и поемат хиломикроновите останки и част от ЛПНП. Голяма част от ЛПНП се поемат от периферни тъкани (например мускулна) чрез рецепторно-насочвана ендоцитоза (т. 7.3.6).

 

След отдаване на мазнините към тъканите под действие на липопротеин липазата хиломикроните се превръщат в ХМ останки, които се поемат от черния дроб с помощта на специални рецептори. Липопротеин липазата превръща ЛПМНП в ЛПМП и ЛПНП. За ЛПМП има две възможности: да се поемат от черния дроб или да се превърнат в ЛПНП.

Главната роля на междинно получените в плазмата ЛПНП е да пренасят холестерол към периферните тъкани, тъй като той е техният главен компонент. Затова ЛПНП са атерогенни - те улесняват натрупването на холестеролови плаки по стените на кръвоносните съдове. Обратно на тях, ЛПВП имат антиатерогенно действие. Те са много подходящи да обират излишъците от холестерол, тъй като по начало съдържат малко холестерол, а имат много фосфолипиди и белтъци.

Поемането на холестерол от съдовете и тъканите се улеснява от действието на плазмената лецитин-холестерол ацил-трансфераза (ЛХАТ). ЛХАТ естерифицира свободния холестерол в ЛПВП като катализира прехвърляне на ВМК от фосфолипиди към холестерол. Холестеролът се естерифицира, а фосфолипидът се превръща в лизолецитин. Естерификацията на холестерол в ЛПВП създава концентрационен градиент, поради което се изтегля холестерол от тъканите или от други ЛП. Плътността на ЛПВП постепенно намалява. Съществуват няколко различни форми на ЛПВП. Излизащите от черния дроб начални ЛПВП се различават от тези, които вече са обогатени с холестерол и се връщат към черния дроб.

Описан е специален плазмен белтък, който улеснява преноса на холестеролови естери от ЛПВП към другите ЛП (ЛПМНП, ЛПМП, ЛПНП) и в по-малка степен към ХМ. Така се снема продуктното инхибиране на ЛХАТ в ЛПВП. Така голяма част от холестероловите естери, образувани от ЛХАТ в ЛПВП, намират своя път към черния дроб чрез останките на ЛПМНП или ЛПНП.

От изложеното е ясно, че след като се образуват ЛП, те претърпяват интензивни процеси на ремоделиране в кръвообръщението. Някои липиди и белтъци се добавят, други се отделят или обменят с други ЛП, водещо до превръщане на началните частици в други такива: ХМ се превръщат в хиломикронови останки; ЛПМНП - в ЛПМП и после в ЛПНП; началните ЛПВП - в зрели форми на ЛПВП.

 

7.3.6. Рецепторно-насочвана ендоцитоза на ЛПНП

В здрави хора в различните тъкани, и главно в черния дроб, има специални рецептори за ЛПНП (фиг. 7-37-4). Те улавят и свързват ЛПНП, разпознавайки специфичния за тях белтък апоВ-100. Чрез ендоцитоза (глава 1) цялостният комплекс (ЛПНП + рецептор) навлиза във вътрешността на клетката, където се слива с лизозомите, в които има много различни хидролази - белтъците се разграждат, а холестероловите естери на линолова киселина се разграждат от киселата лизозомна липаза. Освободеният холестерол може да бъде използван за изграждане на мембрани или се преестерифицира с олеинова или палмитинова киселини за запасяване в клетката.

В клетките холестеролът упражнява два ефекта - потиска ендогенната синтеза на холестерол и потиска образуване на нови рецептори за ЛПНП. Така се блокира постъпване на нов холестерол в клетката. Едва когато неговото съдържание намалее, ще се образуват нови рецептори, които ще излезат на повърхността.

 

Фиг. 7-37-4. Рецепторно-насочвана ендоцитоза на ЛПНП и ефекти на внесения в клетката екзогенен холестерол. АХАТ – ацил-КоА холестерол ацилтрансфераза.

 

7.3.7. Приложение на познанията върху липиден транспорт: Хиперхолестеролемия

Средното ниво на холестерол в здрави хора е около 175 mg/100 ml. Наднорменото съдържание на холестерол в кръвта (поради свръхпродукция и/или намалено използване) се означава като хиперхолестеролемия. Хиперхолестеролемията е предпоставка за развитие на атеросклероза, често завършваща с инфаркт или инсулт. Две причини могат да доведат до хиперхолестеролемия:

1) Наследствената (фамилна) хиперхолестеролемия

Развива се в индивиди с дефектен ген за рецептора на ЛПНП (фиг. 7-38). Рецепторът е неактивен. Холестеролът се отлага по стените на кръвоносните съдове под форма на плаки или в тъканите, където отложенията на холестерол се наричат ксантоми - често се срещат в кожата и сухожилията. Хомозиготни носители на този дефект имат 3 до 5 пъти наднормени нива на холестерол. Умират още в ранно детство от инфаркт или инсулт поради поразяване на жизнено важни артерии - към мозъка и към сърцето. При хетерозиготните носители заболяването е с различна тежест, но чрез подходящ двигателен режим и правилно хранене може да се помогне на тези хора. Обикновено при тях увеличението на холестерол е около два пъти над нормата. При наследствено необременени хора възможностите за противодействие на развитие на атеросклерозата са още по-големи.

Фиг. 7-38. Дефектни рецептори за ЛПНП (LDL) - причина за фамилна хиперхолестеролемия.

 

2) Негенетични рискове:

- Диета, богата на холестерол, има подобен, макар и по-мек ефект. Излишният холестерол навлиза в чернодробните клетки като хиломикронови останки. Високата концентрация на вътреклетъчен холестерол потиска синтезата на рецепторите за ЛПНП. Това води до високи нива на циркулиращите ЛПНП.

- Тютюнопушенето улеснява окислението на ЛПНП, което е начален етап в образуване на холестеролови (атеросклеротични) плаки по стените на кръвоносните съдове.

За противодействие на хиперхолестеролемията се прилагат различни мерки за снижаване на ЛПНП като медикаменти, които свързват жлъчните киселини в храносмилателния тракт или потискат ендогенната синтеза на холестерол, намаляване на холестерола в диетата. Подобряването на двигателния режим повишава ЛПВП.

 

7.4. Обмяна на холестерол

7.4.1. Резюме

Структурата на холестерола, състоящ се от циклопентаноперхидрофенантренов пръстен, странична въглеводородна верига от 8 С атоми и хидроксилна група на трето място в пръстена обуславя неговите амфипатични свойства и важна биологична роля. Той е не само структурен компонент на мембраните и външния слой на липопротеиновите комплекси, но и предшественик на всички биологично активни стероиди като кортикостероиди, полови хормони, жлъчни киселини и витамин D. Холестероловите естери са изцяло хидрофобни.

Синтезата на холестерол се извършва в цитоплазмата. Две молекули от изходния метаболит ацетил-КоА се кондензират до ацетацетил-КоА, след което при присъединяване на трета молекула ацетил-КоА се получава възловият метаболит 3-хидрокси-3-метил-глутарил-КоА (ХМГ-КоА). Редукцията на този метаболит до мевалонат под действие на ХМГ-КоА редуктаза е скорост-определящата реакция в цялостната дълга и сложна синтезна верига. Мевалонатът последователно се превръща в активни изопренови единици с 5 С атоми (изопентенил-пирофосфат и диметилалил-пирофосфат), при кондензацията на които се преминава през геранил-пирофосфат (10 С атоми), фарнезил-пирофосфат (15 С атоми) и сквален (30 атоми). Скваленът се циклизира до ланостерол, който след отделяне на три метилови групи дава холестерол (27 С атоми).

ХМГ-КоА редуктазата се регулира по различни механизми. Холестерол действа като алостеричен инхибитор на наличния ензим и като репресор - снижава транскрипцията на гена за ХМГ-КоА редуктаза. Ензимът се контролира и хормонално чрез каскади за ензимно активиране и инхибиране, подобно на разгледаните за гликоген синтазата. Глюкагонът предизвиква образуване на неактивната фосфорилирана форма на ензима и намаляване синтезата на холестерол. Инсулинът стимулира образуването на активната нефосфорилирана форма на ензима и увеличава скоростта на холестероловата синтеза. Лекарствени препарати като ловастатин и мевастатин действат като обратими конкурентни инхибитори на ХМГ-КоА редуктазата. В черния дроб холестерол постъпва главно от хиломикроновите останки и неговата концентрация повлиява ендогенната синтеза. В тъканите концентрацията на холестерола се обуславя от равновесието между процесите, доставящи холестерол (синтеза, ендоцитоза чрез рецептори за ЛПНП и “scavenger”-рецептори, хидролиза на холестеролови естери) и процесите, изискващи холестерол (изграждане на мембрани, синтеза на стероидни хормони, жлъчни киселини, витамин D, изнасяне на холестерол от тъканите посредством ЛПВП).

Холестеролът не може да бъде разграден в човешкия организъм до СО2 и Н2О. Излишният холестерол се екскретира от черния дроб в жлъчката като холестерол и като първични конюгирани жлъчни киселини (гликохолева, таурохолева, гликохенодезоксихолева, таурохенодезоксихолева). В тънките черва под действие на бактериални ензими се извършва тези киселини се деконюгират и дехидроксилират на 7 място, при което се получават вторични жлъчни киселини (дезоксихолева и литохолева). Голяма част от жлъчните киселини се абсорбират обратно и през порталното кръвообръщение се връщат в черния дроб като част ентерохепаталния кръговрат на жлъчните киселини.

Разгледана е структурата на представители на трите главни групи стероидни хормони (прогестини, кортикостероиди и полови хормони) и е дадена представа за техните биологични функции. Разгледани са природните витамини D2 и D3 и превръщането им в активния хормон 1, 25-дихидрокси холекалциферол (калцитриол).

Получените познания върху обмяната на холестерол позволяват да се разбере механизма на възникване и развитие на заболявания като атеросклероза и холелитиаза (жлъчно-каменна болест). Атеросклерозата е хронично възпалително заболяване, което води до инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт и други сериозни увреждания. При този патологичен процес в артериалните стени се натрупва холестерол. Той идва от ЛПНП, които проникват в артериалната стена. Хиперхолестеролемията е главният рисков фактор за атеросклероза. След навлизане в артериалната стена, ЛПНП претърпяват пероксидация. Получените модифицирани (окислени) ЛПНП са в основата на последващите промени, увреждащи съдовата стена. С увеличение на атеросклеротичната плака, се стеснява просвета на кръвоносния съд. Артериалната стена, която нормално е с антитромботична активност, сега има протромбична активност. Това може да доведе до тромбоза (образуване на съсирек), който прекъсва притока на кислород към тъканта и води до исхемия. Най-често се засягат коронарните съдове, където продължителната исхемия причинява инфаркт на миокарда. Исхемията на мозъка води до инсулт (удар).

 

7.4.2. Роля на холестерола в организма и химическа структура

Холестерол се синтезира във всички тъкани на човека, но с най-голямо значение за поддържане на телесния резервоар са черният дроб, тънките черва, адреналният кортекс, яйчниците, тестисите и плацентата. Холестеролът е най-широко застъпеният липид в човешкия организъм, където изпълнява ред важни функции. Той е компонент на клетъчните мембрани. Освен това е необходим за важни синтези. Той е предшественик на жлъчни киселини, стероидни хормони (полови и кортикостериди), витамин D. В растенията от холестерол се синтезират други важни стероиди като сърдечни гликозиди, ситостероли и др.

Клетките на тъканите се нуждаят от непрекъснато снабдяване с холестерол. За целта в организма има сложни системи за транспорт, биосинтеза и регулация на холестероловата обмяна. Централна роля в обмяната на холестерола има черният дроб (фиг. 7-39). Запасите от чернодробен холестерол се попълват от ендогенна синтеза, от холестерола в храната, и от синтезата му в извънчернодробни тъкани. За разлика от разгледаните досега субстрати, холестеролът не се разгражда в човешкия организъм. Той се изнася от черния дроб по следните начини:

1) непроменен химически като компонент на жлъчния сок;

2) холестерол и холестеролови естери са част от плазмените липопротеини (т. 7.3.1- т. 7.3.7);

3) превръщане на холестерола в жлъчни киселини.

 

Фиг. 7-39. Обща схема на обмяната на чернодробния холестерол.

 

Структурата и номерацията на холестерол са представени на фиг. 7-40. Четири пръстена, означени с латинските букви A,B,C, D оформят циклопентаноперхидрофенентренов пръстен. Този пръстен заедно с разклонената въглеродната верига от 8 С атоми на 17 позиция обуславят силно изразени хидрофобни свойства. Единствената полярна група на трето място е хидроксилната. Нейното естерифициране с мастна киселина засилва хидрофобния характер на холестерола.

Фиг. 7-40. Структура на холестерол.

 

7.4.3. Синтеза на холестерол

Синтезата на холестерол, представена на фиг. 7-41, се извършва в цитоплазмата. Всички С атоми на холестерола се доставят от ацетил-КоА, а редуциращите еквиваленти се доставят от НАДФН. Синтезата се осигурява енергетично от хидролизата на макроергични връзки в ацетил-КоА и АТФ. Част от ензимите са цитозолни, а други – от ендоплазмения ретикулум.

Количеството на холестерола в храната варира в широки граници. В нормален здрав индивид се поддържа баланс между скоростта на синтеза и скоростта на екскреция. Нарушения в този баланс водят до по-високи плазмени нива на холестерол (хиперхолестеролемия – виж т. 7.3.7). и увеличен риск за атеросклероза, инфаркт на миокарда, инсулт и пр. Увеличената секреция на холестерол в жлъчката може да доведе до утаяване на холестерол в жлъчния мехур и жлъчните пътища. Недостигът на холестерол се свързва с увеличен риск за рак на дебелото черво.

 

7.4.3.1. Получаване на 3-хидрокси-3-метил-глутарил-КоА (ХМГ-КоА) и мевалонат

ХМГ-КоА се получава в две последователни реакции. В първата две молекули ацетил-КоА се кондензират до ацетацетил-КоА под действие на тиолаза. Във втората реакция трета молекула ацетил-КоА се присъединява към ацетацетил-КоА, при което се образува 3-хидрокси-3-метил-глутарил-КоА под действие на ХМГ-КоА синтаза. Тези реакции са същите като при кетогенеза (т. 7.1.4.1). Този ензим има две изомерни форми – митохондрийна и цитозолна. Митохондрийният ензим участва в кетогенезата, а цитозолният – в синтезата на холестерол.

В следващата необратима реакция ХМГ-КоА се редуцира двукратно до мевалонат под действие на ХМГ-КоА редуктаза с участието на 2 молекули редуциран НАДФ. Тази реакция е скорост-определящата за синтезата на холестерол. Различните възможности за регулиране на ХМГ-КоА редуктазата са разгледани в т. 7.4.3.3.

 

 

Фиг. 7-41. Синтеза на холестерол.

 

7.4.3.2. Получаване на активни изопренови производни и холестерол

Превръщането на мевалонат в активни изопренови производни включва трикратно фосфорилиране с АТФ и декарбоксилиране. Последователно се получават мевалонат-5-фосфат, мевалонат-5-пирофосфат и нестабилното съединение мевалонат-3-фосфо-5-пирофосфат. При декарбоксилиране и отделяне на фосфат последното се превърща в изопентенил пирофосфат. Той изомеризира до 3,3-диметил-алилпирофосфат.

При кондензиране на изопентенил пирофосфат и 3,3-диметил-алилпирофосфат се получава геранил-пирофосфат (с 10 С атоми). Последният се кондензира с още една молекула изопентенил-пирофосфат – получава се фарнезил-пирофосфат (с 15 С атоми). При кондензация на две молекули фарнезил-пирофосфат се получава сквален (с 30 Сатоми). Окислението на сквален в присъствие на молекулен кислород и НАДФН води до получаване на ланостерол. Превръщането на ланостерол е свързано със скъсяване на въглеродната верига от 30 на 15 атоми, отстраняване на метиловите групи на 4 място, преместване на двойната връзка от осмия при петия С атом и редукция на двойната връзка между 24 и 25 атоми.

 

7.4.3.3. Регулация на холестероловата синтеза

Ключовият или скорост-определящият ензим е 3-хидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазата - първият специфичен за синтезата ензим. При гладуване се намалява както активността му, така и синтезата му. Разположен е в ендоплазмения ретикулум. Активният му център е издаден към цитозола. Поради важността на изпълняваните от холестерола функции и необходимостта да се поддържа количеството му в определени граници, съществуват няколко различни механизми за регулация синтезата и скоростта на екскреция, отчасти засегнати и в т. 7.3.6.

1. Крайният продукт на реакцията (холестерол) действа като алостеричен инхибитор - потиска активността на наличния ензим ХМГ-КоА редуктаза и снижава бързо ендогенната синтеза.

2. Холестеролът действа и като репресор - снижава транскрипцията на гена за ХМГ-КоА редуктаза. Има регулация и на полуживота на иРНК за този ензим. Намалената синтеза на ензима потиска синтезата на холестерол, като ефектът е по-бавен и дълготраен.

3. ХМГ-КоА редуктазата се контролира и хормонално чрез каскади за ензимно активиране и инхибиране, подобно на разгледаните за гликоген синтазата (т. 6.4.6). Чрез такава каскада глюкагонът предизвиква образуване на неактивната фосфорилирана форма на ХМГ-КоА редуктазата и намаляване на синтезата на холестерол. Обратно, инсулинът стимулира образуването на активната нефосфорилирана форма на ензима и така увеличава скоростта на холестероловата синтеза.

4. Лекарствени препарати като ловастатин и мевастатин действат като обратими конкурентни инхибитори на ХМГ-КоА редуктазата. Те се използват за намаление концентрацията на плазмения холестерол наред с медикаменти, които свързват жлъчните киселини в храносмилателния тракт. Снижаването на холестерола в диетата и повишаването на двигателната активност също подобряват състоянието при хиперхолестеролемия (виж т. 7.3.7).

 

7.4.4. Елиминиране на холестерол от организма

Сложният циклопентаноперхидрофенантренов пръстен на холестерола не може да бъде разграден в човешкия организъм до СО2 и Н2О. Част от холестерола се отстранява от тялото като се превръща в жлъчни киселини, които се изхвърлят с изпражненията (около 0,5 g дневно). Друга част от холестерола се секретира в жлъчката и попада в червата, където под действие на чревни бактерии се редуцира до два изомера: копростанол и холестанол (фиг. 7-42). Тези съединения се различават само по положението на един водороден атом между двата пръстена А и В – a-ориентация в холестанол и b-ориентация вкопростанол. Заедно с холестерол тези две съединения са главните неутрални стероли в изпражненията (около 1 g дневно).

 

Фиг. 7-42. Редуцирани прозводни на холестерол, чрез които част от холестеролът се изхвърля от организма.

 

7.4.5. Производни на холестерол

7.4.5.1. Жлъчни киселини

Структурана на двете най-често срещани жлъчни киселини (холева и хенодезоксихолева) са представени на фиг. 7-43. При физиологично рН карбоксилната група (рК около 6,0) е йонизирана, така че част от жлъчните киселини са под форма на жлъчни соли. Жлъчните киселини и техните соли са главният органичен компонент на жлъчката наред с фосфолипида фосфатидилхолин. Амфипатичният характер на жлъчните киселини и соли се обуславя от наличието на полярни и неполярни участъци - всички хидроксилни групи са ориентирани в a-позиция (над равнината на пръстените), а всички метилови групи са b-ориентирани. Поради това тези съединения са добри емулгатори на мазнини и други комплексни липиди в тънките черва. Емулгирането е необходим етап в разграждането на липидите в храносмилателния тракт под действието на панкреатичната липаза. Освен това жлъчните соли повишават разтворимостта на хидробния холестерол в жлъчката.

 

добави липсващите

Фиг. 7-43. Структура на жлъчни киселини: първични жлъчни киселини (холева и дезоксихолева); пример за конюгирани жлъчни киселини (таурохолева и гликодезоксихолева.) и вторични жлъчни киселини (дезоксихолева и литохолева). Обясненията са в текста.

 

Синтезата на жлъчни киселини от холестерол се извършва в черния дроб в серия от реакции (фиг. 7-44), при които в присъствие на кислород, НАДФН и КоА се извършва специфично хидроксилиране на определени места в стероидната структура, редуцира се двойната връзка в пръстен В и страничната верига се скъсява с 3 С атома (отделя се пропионил-КоА). Получените съединения холева и дезоксихолева киселина се означават като първични жлъчни киселини. Скорост-определящата реакция е хидроксилирането на 7 място в стероидния пръстен под действие на ензима 7-a-хидроксилаза, която се инхибира от холева киселина.

Допълнително усилване на амфипатичния характер на жлъчните кисилини се получава при тяхното свързване чрез амидна връзка с аминокиселината глицин и с биогенния амен таурин (виж глава 8). Получените нови съединения (гликохолева, таурохолева, гликохенодезоксихолева и таурохенодезоксихолева киселини) се наричат конюгирани (или чифтни) първични жлъчни киселини. Карбоксилната група в добавения глицин и сулфатната група в таурин имат по-ниско рКа отколкото тази в холева и хенодезоксихолева киселини, поради което са напълно йонизирани при физиологично рН. Конюгираните с глицин киселини са в съотношение 3:1 спрямо конюгираните с таурин. Конюгираните киселини са по-ефективни детергенти от първичните жлъчни киселини и преобладават в жлъчката.

Фиг. 7-44. Синтеза на първични и вторични жлъчни киселини от холестерол.

 

Под действие на бактериални ензими в чревната флора глицинът и тауринът и една от хидроксилните групи се отстраняват от жлъчните кисилини, при което от холева и хенодезоксихолева киселини се получават съответно дезоксихолева и литохолева киселини Те се означават като вторични жлъчни киселини.

 

 

Голяма част от жлъчните киселини се реабсорбират в порталното кръвообращение, поемат се от черния дроб и се реекскретират в жлъчката. Сместа от първични и вторични жлъчни киселини и соли се абсорбира в тънките черва чрез активен транспорт. Чревните мукозни клетки ги прехвърлят в порталното кръвообъщение, откъдето те навлизат в чернодробните паренхимни клетки. Тъй като са хидрофобни в кръвта те се пренасят от албумин. Черният дроб конюгира първичните и вторичните жлъчни киселини с глицин и таурин, след което те отново се секретират в жлъчката. Този непрекъснат процес на секреция на жлъчни киселини и соли в жлъчката и тяхното последващо връщане в черния дроб се означава като ентерохепатален кръговрат на жлъчните кислини (фиг. 7-45).

да се ползва

Фиг. 7-45. Ентерохепатален кръговрат на жлъчните киселини

 

 

7.4.5.2. Стероидни хормони - представа за структура, синтеза и функции

Холестерол е предшественик на следните класове стероидни хормони: кортикостероиди, полови хормони и прогестини (фиг. 7-46). Всички те имат основния 17-атомен циклопентаноперхидрофенантренов пръстен, характерен за холестерол и специфични за всеки клас допълнителни функционални групи. Синтезата на всички стероидни хормони минава през прегненолон.

Прогестините (с представител прогестерон) се произвеждат в яйчниците, тестисите и адреналния кортекс, а по време на бременност – от плацентата. Тези хормони осигуряват нормалните репродуктивни функции. Eдин от ефектите на прогестерона (леко увеличение на телесната температура, измерена веднага сред събуждане) може да се използва за определяне времето на овулация (освобождаване на зряла яйцеклетка от фоликулите).

Кортикостероидите се произвеждат в адреналния кортекс. Те имат централна роля за глюкозната хомеостаза, задържането на натрий, регулирането на кръвното налягане, в реакции, предизвикани от стрес и в белтъчния анаболизъм. ) Много синтетични глюкокортикостероиди са силни антивъзпалителни агенти.

Глюкокортикостероидите (с представител кортизол) - регулират предимно метаболизма на въглехидратите. Отстраняването на страничната верига на холестерол е скорост-определящият етап в синтезата на кортизол. Тази именно реакция се повлиява от адренокортикотропния хормон от хипофизата, а той самият се регулира от кортикотропин-освобождаващия фактор от хипоталамуса. Упоменатата сложна регулация не е предмет на този въвеждащ курс.

Минералкортикостероидите (с представител алдостерон) регулират предимно концентрациите на електролити в кръвта и се повлияват чрез обратна връзка от тези концентрации. Важен регулаторен ефект упражнява и ренин-ангиотензиновата система, но това не е предмет на този въвеждащ курс.

Половите хормони се делят на андрогени (с представител тестостерон) и естрогени (с представител естрадиол). Тe се синтезират в тестисите и яйчниците, съответно. Те повлияват половото развитие, половото поведение и различни репродуктивни и нерепродуктивни функции.

Стероидните хормони са ефективни в много ниски концентрации и затова се синтезират в относително малки количества. В сравнение с производството на жлъчни киселини, тяхната синтеза изисква малко холестерол. Те са липидно-разтворими и лесно преминават през плазмените мембрани в цитозола на прицелните клетки. Тук те се свързват със специфични вътреклетъчни рецепторни белтъци. Комплексите (хормон-рецептор) достигат ядрото, където се свързват към специфични участъци от ДНК, наречени глюкокортикоид-чуствителни елементи - така повлияват транскрипцията на специфични гени (причиняват експресия на гени).

 

 

Фиг. 7-46. Примери за главните групи стероидни хормони.

 

7.4.5.3. Витамини D и производни

Витамините D2 (растителен ергокалциферол) и D3 (холекалциферол) са съединения, които в организма на човека се превръщат в активния хормон 1,25-дихидроксихолекалциферол (калцитриол) (фиг. 7-47). Ергокалциферол и холекалциферол се различават само по една двойна връзка и една метилова група в страничната верига. Ендогенният предшественик за холекалциферол е 7-дехидрохолестерол. В клетките на човешката кожа под действие на ултравиолетови лъчи от слънчевата светлина 7-дехидрохолестерол претърпява следната промяна: връзката между С атоми на 9 и 10 място се разкъсва и пръстенът В се отваря.

Образуването на калцитриол започва в ендоплазмения ретикулум на черния дроб, където се извършва специфично хидроксилиране на 25 място – получава се 25-хидроксихолекалциферол (калцидиол). По кръвен път, свързан към специален преносител транскалциферин, калцидиолът се пренася в бъбреците. Там под действието на специфична хидроксилаза в присъствие на молекулен кислород и НАДФН се въвежда хидроксилна група на първо място и се получава калцитриол. Калцидиол и калцитриол регулират поемането и метаболизма на Са2+ и фосфат, вкл. образуване и мобилизиране на калциев фосфат в костите. Калцитриолът е над 100 пъти по-мощен от калцидиола, но концентрацията на калцидиола в кръвта е над 100 пъти по-висока от тази на калцитриола.

Фиг. 7-47. Структура на витамин D и синтеза на холекалцитриол.

 

7.4.6. Приложение на познанията в клиничната практика

7.4.6.1. Атеросклероза, тъканна исхемия и инфаркт на миокарда

Атеросклерозата е извънредно широко разпространено хронично възпалително заболяване, което води до инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт и други сериозни увреждания [8]. Артериалната стена (фиг. 7-48-1) е отделена от плазмата с монослой от ендотелни клетки с хепаринсулфат-съдържащи протеогликани по тяхната повърхност към лумена. Под ендотела има други видове протеогликани и еластична ламина, която граничи със слоеве от гладко-мускулни клетки (ГМК). Ендотелът секретира вазоконстрикторни и вазодилататорни вещества, които регулират тонуса на гладките мускули. В артериите има малък брой макрофаги, получени от кръвните моноцити в отговор на различни увреждания. Като част от нормалната физиология, липопротеините (ЛП) непрекъснато навлизат в артериалната стена. Макар и не добре проучено, известно е, че има и обратен излаз на холестерол и ЛПНП от артериалната стена в кръвта.

Вътре в артериалната стена ЛП могат да бъдат разградени от ЛП липазата, която е разположена по ендотелните повърхности и секретирана от макрофаги. Макрофагите секретират още апоЕ. Както ЛП липазата, така и апоЕ може да се свързва към екстрацелуларни липиди и да улеснява тяхното поемане от клетките посредством рецептори. Рецептори за ЛПНП има в ендотелни клетки, гладко-мускулни клетки и макрофаги. В макрофагите има още и т. нар. “scavenger”-рецептори. Названието идва от английската дума scavenger - боклукчия, чистач, тъй като тези рецептори действат като свързват различни окислени и химически модифицирани ЛП, които се получават при по-дълго престояване на ЛПНП в артериалната стена. За разлика от нормалните рецептори за ЛПНП, scavenger-рецепторите не се инхибират от увеличени концентрации на холестерол. Неконтролираното поемане на окислени и химически модифицирани ЛПНП води до превръщане на макрофагите в пенести клетки, описани по-долу.

При недостатъчност на рецепторите за ЛПНП (генен дефект или при храна, богата на холестерол и наситени мазнини) увеличените нива на ЛПНП улесняват навлизането им в стената на кръвоносния съд. Те и останките от ЛПМНП се свързват от екстрацелуларния матрикс на артериалната стена. Удълженото им пребиваване в съседство с ендотелните и гладко-мускулните клетки води до окислително увреждане на ЛПНП (фиг. 7-48-2). Предполага се, че това става под действието на свободни радикали. Първоначално се засягат само липидите, а после и белтъците в ЛП. Някои от продуктите на окислението привличат моноцити, други действат цитотоксично върху ендотелните клетки. Увреждането на ендотела от високо кръвно налягане и пушене улеснява по-усилено навлизане на ЛПНП и задържане в артериалната стена. Обратно, антиоксиданти като витамините C, D и E противодеистват и предпазват от развитие на атеросклероза. Привлечените моноцити в субендотелиума се превръщат в макрофаги, които поглъщат модифицираните ЛПНП чрез scavenger рецепторите. Поради липса на инхибиране от натрупващия се холестерол, този процес продължава без да спре, докато има модифицирани ЛПНП. Цитоплазмата на макрофагите се запълва с капки от холестеролови естери и макрофагите се превръщат в пенести клетки. Макрофагите отделят още различни протеази и възпалителни цитокини. Групата пенести клетки в даден участък представлява първичната най-ранна атеросклеротична плака. Тези мастни повлекла (fatty streaks) са безвредни и могат спонтанно да регресират с времето.

Напредващото образуване на пенести клетки в крайна сметка води до крехка нестабилна клетъчна маса, покрита от ендотелни клетки с променени свойства (фиг. 7-48-3). Ендотелът над плаката има увреден метаболизъм и вместо нормалната антитромбична активност, има протромботична активност. Това улеснява навлизането на ЛПНП и отделянето на съсирващи и растежни фактори. Към ендотела се прилепват тромбоцити и освобождават тромбоцитен растежен фактор, който е мощен стимулатор за пролиферация на гладко-мускулните клетки (ГМК). Тези клетки отделят колаген и други матриксни белтъци, които причиняват фиброза и втвърдяване на кръвоносния съд. Част от ГМК се превръщат в пенести клетки (е). Този стадий на напреднало увреждане се означава като фиброзна плака.

Постепенно пенестите клетки под фиброзната “шапка” умират и холестероловите естери се събират в мастни капки. От тях се оформя некротична липидна сърцевина, за която са нужни години да бъде отстранена, дори при нормализиране на плазмените нива на холестерол. Оформената атеросклеротична плака се характеризира с натрупване на холестерол, калцификация, делене на гладко-мускулните клетки и превръщането им в пенести клетки.

Инфаркт на миокарда

Ендотелът над пенестите клетки в краищата на атеросклеротичната плака може да се скъса (фиг. 7-48-4). Разкъсването на плаката в артерия, която е повече от 50% запушена от плаката, може да доведе до тромбоза с тотално запушване на съда. А това води до смърт на миокардните клетки, снабдявани с кръв от артерията. Това състояние се означава като инфаркт на миокарда или сърдечен удар. Инфарктът е крайният етап на сложно взаимодействие на дефектен метаболизъм на ЛПНП, натрупване на холестерол в артериалната стена, окисление на ЛПНП, отделяне на възпалителни и растежни фактори, увреждане на ендотела, пролиферация на гладко-мускулните клетки и остра тромбоза.

Сега се знае, че мастните повлекла (първичните атеросклеротични плаки) се появяват в детството и се увеличават с покачването на плазмения холестерол. Тромбозата е крайният стадий на процес, започнал преди 20-30 години. Тромбозата се третира с алтеплаза (tissue-plasminogen activator или съкратено tPA). Този ензим катализира превръщането на плазминоген в плазмин (фибринолитичен ензим, който ускорява разтварянето на съсирека). Бързото намаляване на плазмените ЛПНП до 2,6 mM (100 mg/dL) позволява възстановяване на нормалната ендотелна функция и постепенна регресия на атеросклеротичните плаки за около две или повече години.

 

 

 

 

 

 

Фиг. 7-49. Образуване на атеросклеротична плака в стената на артериален кръвоносен съд.

1 – Нормална артериална стена: а – ендотелен и субендотелен слой; б - базална мембрана; в – гладкомускулни клетки (ГМК); г – адвентиция;

2 – Етап на начално увреждане: високите нива на плазмените ЛПНП улесняват навлизането им в стената на кръвоносния съд; където те се окисляват. Окислените ЛПНП (д) стимулират привличане на моноцити, които се превръщат в макрофаги. Макрофагите имат “scavenger”-рецептори и се превръщат в пенести клетки;

3 – По-късен етап - увреждане на ендотелния слой, присъединяване на тромбоцити, освобождаване на растежни фактори в аретериалната стена, които стимулират ГМК към делене и миграция. ГМК отделят колаген и други матриксни белтъци (фиброзност, ригидност и артериална калцификация). ГМК имат “scavenger”-рецептори, поради това част от тях се превръщат в пенести клетки (е). Вижда се оформената фиброзна плака с некротична липидна сърцевина (ж).

4 – Краен етап: разкъсването на ендотела в близост с плаката в местата на моноцитна инфилтрация води до агрегация на тромбоцити, кръвосъсирване, тромбоза. Липсата на кислород предизвиква тъканна исхемия и клинично събитие (инфаркт или инсулт).

Вдясно са дадени напречните прерези на кръвоносния съд при съответното поетапно развитие на атеросклеротичната плака.

 

7.4.6.2. Холелитиаза

Преминаването на холестерол от черния дроб в жлъчката се улеснява от едновременното секретиране на жлъчни соли и фосфолипиди (главно лецитин), които увеличават разтворимостта на холестерол. Ако тези взаимосвързани процеси се нарушат и в жлъчката попадне повече холестерол, отколкото може да бъде разтворен от жлъчните соли и лецитина, в жлъчния мехур се получава утайка от холестерол. Това е начален етап от развитието на жлъчнокаменна болест – холелитиаза. До скоро единственото лечение на тежки случаи на холелитиаза бе хирургическо отстраняване на жлъчния мехур. Някои пациенти с жлъчни камъни, съдържащи над 80% холестерол, се повлияват добре от въвеждането на хенодезоксихолева киселина, наричана хенодиол. Хенодиолът доставя недостигащите жлъчни киселини, което води до постепенно и бавно разтваряне на жлъчните камъни [31].

 

7.5 Насоки за самостоятелна работа

1. Изберете главната страница на "Интерактивни тестове" в сайта http://biochemistry.orbitel.bg. От нея изберете реалния тест "Обмяна на липиди" в желан от Вас режим.

2. ИзберетеСимулации на клинични случаи” в същия сайт. От там изберете клиничния случай “Васил 2”.

Инструкции

инфо

За кандидат-студенти

Инфо

За преподаватели

инфо

За студенти

 Дистанционни студенти

 

Редовни студенти в МУ-София

Телефони и информация

Вижте Medical University of Sofia на по-голяма карта

 

  •  Адрес: София 1431, бул. „Акад. Иван Гешов" № 15

  • ПРИЕМНО ВРЕМЕ НА ОТДЕЛИТЕ НА РЕКТОРАТА НА МУ - СОФИЯ ЗА РАБОТА С ВЪНШНИ ЛИЦА:

от 10,00 ч. до 12,00 ч.
от 13,00 ч. до 15,30 ч.
 
  • ПРОПУСКВАТЕЛЕН РЕЖИМ В СГРАДАТА НА НЦОЗА ЗА ВЪНШНИ ЛИЦА, ПОСЕЩАВАЩИ ОТДЕЛИТЕ НА РЕКТОРАТА НА МУ - СОФИЯ:
от 10,00 ч. до 12,00 ч.
от 13,00 ч. до 15,30 ч.
 

 

  • Отдел „Учебен”
Ръководител отдел - Люба Йончева Кирилова - (02) 9152 164,  (02) 9531 174
Експерти - (02) 9152 149, (02) 9152 148, (02) 9152 123
 
 
  • Отдел „Следдипломно обучение и университетско-болнична координация” по въпроси касаещи специализации
Ръководител отдел - Катя Гаврилова - (02) 9541 118
- (02) 9152 136, (02) 9152 134
 
 
  • Отдел „Наука и акредитация”

Ръководител отдел - Десислава Любенова Димитрова - 02/851-08-77
Юрисконсулт - 02/9152 151
Експерти - 02/9152 150, 02/9152 151
Инспектори - 02/9152 143, 02/9152 160

  • Отдел „Международна интеграция и проектно финансиране”
Ръководител отдел - Проф. Р. Гърчев - (02) 8510 892
Експерти - (02) 9152138
 
 
  • Медицински факултет

студентска канцелария – (02) 9520 522

 

  • Факултет дентална медицина

студентска канцелария – (02) 9542 909

 

  • Фармацевтичен факултет

студентска канцелария – (02) 9803 464

 

  • Факултет обществено здраве

студентска канцелария – (02) 9432 304

 

  • Медицински колеж „Филаретова”
Директор – Проф. Вихрен Петков – (02) 9154 646
Експерти – (02) 9154 627
 
 
  • Филиал Враца 
Директор – Доц. Павлинка Добрилова - (092) 660 156